药物化学抗肿瘤药专家讲座.pptx

第七章抗肿瘤药品AntineoplasticAgents严重威胁人类健康常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引发死亡率是第二位，仅次于心脑血管疾病。药物化学抗肿瘤药专家讲座引发肿瘤原因利用化学药品杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长繁殖和促进肿瘤细胞分化一个治疗方式，是一个全身性治疗伎俩。抗肿瘤药介绍抗肿瘤药分类-靶点生物烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素天然抗肿瘤药品新靶点药品学习内容第一节生物烷化剂BioalkylatingAgents在体内能形成缺电子活泼中间体或其它含有活泼亲电性基团化合物属于细胞毒类药品—选择性差，对增生较快正常细胞，一样产生抑制作用—如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞副作用大，产生许多严重副反应—如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等；同时易产生耐药性。烷化剂分类-按化学结构芥子气糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引发局部炎症，吸收后能造成全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。氮芥类药品结构特点和分类氮芥类药品作用机制盐酸氮芥（ChlormethineHydrochloride）1、结构和化学名2、发觉-芥子气水溶液中很不稳定–氮芥在pH7以上水溶液将水解而失活水溶液pH为3-5，注射剂pH必须保持3.0-5.0载体部分（本品为甲基）烷基化部分（双-β-氯乙氨基）􀁺氮原子碱性较强–游离状态和生理pH时，使β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子–成为亲电性强烷化剂􀁺极易与细胞成份亲核中心起烷化作用5、脂肪氮芥烷基化历程主要用于淋巴肉瘤和霍金奇兵只对淋巴瘤有效–对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效􀁺不能口服􀁺选择性差,毒性大–（尤其是对造血器官）将氮原子R基进行变换，如用芳香环取代脂肪烃基，得到芳香氮芥。氮原子与苯环共轭，减弱了碱性，作用机制也发生了改变苯丁酸氮芥(瘤可宁)治疗慢性淋巴性白血病首选药品临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性很好甲酰溶肉瘤素(氮甲)口服给药，对精原细胞瘤有显著疗效，选择性高，毒性低药物化学抗肿瘤药专家讲座环磷酰胺（Cyclophosphamide,癌得星）P-[N,N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物（N,N-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxidemonohydrate在氮芥氮原子上连有一个吸电子环状磷酰胺内酯3、发觉--增加选择性前药吸电子磷酰基使氮原子上电子云密度降低氮原子亲核性降低,氯原子烷基化能力降低，使毒性降低该构想在一定程度上得到了证实环磷酰胺在体外无效，经活化发挥作用但研究表明，其在体内活化部位是肝而不是肿瘤组织4、代谢路径含一个结晶水白色结晶或结晶性粉末失去结晶水液化水溶液（2%）在pH4.0~6.0时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用–加热时更易分解抗瘤谱广；用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小，一些病人观察到有膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛相关。7、合成8、类似药品二、乙撑亚胺类1、发觉体积较大硫代磷酰基脂溶性大，对酸不稳定不能口服胃肠道吸收较差,需静脉注射给药进入体内快速分布到全身P450代谢生成替派，有活性；治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌是治疗膀胱癌首选药，可直接注入膀胱三、亚硝基脲类2、亚硝基脲类药品结构特征广谱抗肿瘤活性β－氯乙基含有较强亲脂性，易透过血脑屏障适合用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等治疗N-亚硝基存在连有亚硝基氮原子与相邻羰基之间键变得不稳定亚硝基存在，决定其化学稳定性酸碱溶液中相当不稳定分解放出氮气和二氧化碳；主要为迟发性和累积性骨髓抑制洛莫司汀Lomustine含糖载体亚硝基脲类药品四、磺酸酯sulfonate1，4-丁二醇二甲磺酸酯1,4-Butanedioldimethanesulfonateesters2、烷化作用实质3、发觉4、Busulfan作用机制5、半胱氨酸与白消安反应碱性水解生成丁二醇脱水生成乙醚样特臭四氢呋喃；7、吸收与代谢慢性粒细胞白血病；效果优于放疗不良反应为消化道反应及骨髓抑制药物化学抗肿瘤药专家讲座