药物化学抗肿瘤专家讲座.pptx

第七章抗肿瘤药Antineoplasticagents恶性肿瘤：•常见病和多发病；•死亡率第二位。肿瘤组织生化特点：恶性肿瘤异常增生，生长快；pH值低，组织中巯基化合物多；组织中富还原酶，缺氧化酶。肿瘤治疗方法：•手术治疗•放射治疗•药品治疗抗肿瘤药分类-按靶点抗肿瘤药分类-作用原理和起源•烷化剂•抗代谢物•抗肿瘤抗生素•抗肿瘤植物药有效成份•抗肿瘤金属化合物•其它类抗肿瘤药第一节生物烷化剂BioalkylatingAgents定义：能形成缺电子活泼中间体。P221毒副反应：对其它增生较快正常细胞可产生抑制作用，会产生许多严重毒副反应。同时易产生耐药性。烷化剂分类-化学结构P222•氮芥类•乙撑亚胺类•亚硝基脲类•磺酸酯及多元醇类•金属铂类配合物•三嗪和肼类本类药品占有主要地位，含有高度活性，能以共价键与DNA、RNA和一些酶分子关键部位相结合，使细胞结构和功效发生变异，使细胞分裂受抑制而死亡。大多数属细胞周期非特异性药品。选择性低，毒性大，又称细胞毒类。一、氮芥类为一类含有双-(β-氯乙基)氨基即氮芥基化合物。通式:CH2CH2ClRNCH2CH2Cl载体部分烷基化部分(抗肿瘤)依据载体结构类型，氮芥类可分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、甾体氮芥。芥子气:第一次世界大战作为毒气。•烷基化部分（双-β-氯乙胺基）抗肿瘤活性功效基。•载体部分（本品载体为甲基)。体内吸收、分布等药代动力学性质。（三）作用机理本类药品在体内能形成缺e活泼中间体或其它活泼亲电性基团，再与生物大分子(DNA、RNA或一些主要酶类)中含有丰富e基团(-NH2，-SH，-OH，-COOH，-PO4)进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子断裂。氮芥类烷基化历程(SN2):缺点:只对淋巴癌有效，对造血器官毒性大！不能口服，选择性差。（四）稳定性盐酸氮芥水溶液不稳定，在pH7以上分解而失活。所以注射剂pH须保持在3.0~5.0。（五）结构修饰环磷酰胺(癌得星)Cyclophosphamide结构特征:在氮芥N上连有一个吸e基团(环状磷酰胺内酯)，可使N上e云密度降低，可降低N亲核性及烷基化能力。（二）作用前药：（三）合成:P227结晶水:合成产物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出。油状物或粘稠物处理异氰酸酯发挥氨甲酰化作用五、金属铂类配合物顺铂Cisplatin结构：化学名:(Z)-二氨二氯铂制剂含有甘露醇和NaCl冷冻干燥粉针剂临床作用治疗睾丸癌、卵巢瘤一线药品。研究方向寻找高效低毒药品；研究构效关系；探索铂配合物分子水平抗癌作用机制。卡铂、奥沙利铂P234铂类配合物构效关系P234第二节抗代谢药品AntimetabolicAgents作用•抑制DNA合成中所需叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷合成路径，抑制肿瘤细胞生存与复制所必需代谢路径，造成肿瘤细胞死亡。抗代谢药品vs烷化剂抗代谢药品抗瘤谱较烷化剂窄，交叉耐药性相对少。抗代谢药品介绍嘧啶拮抗剂、嘌呤拮抗剂、叶酸拮抗剂。临床应用治疗白血病、绒毛上皮瘤及实体瘤。抗代谢物结构特点与代谢物很相同，是将代谢物结构作细微改变而得。Ex:利用生物e等排原理，以F或CH3代替H，S；CH2代替O、NH2；SH代替OH等。一、嘧啶拮抗剂氟尿嘧啶Fluorouracil（一）结构化学名:5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮结构特点：•尿嘧啶衍生物•电子等排概念（二）合成（四）应用抗瘤谱:较广，治疗实体瘤首选药。不良反应:严重消化道反应和骨髓抑制。（五）结构改造P2381、3位N上取代，成为Fluorouracil前药。如：替加氟(Tegafur)，在体内转为5-FU，毒性低。作用机理:在体内转化为活性三磷酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷经过抑制DNA多聚酶及少许掺入DNA，阻止DNA合成，抑制细胞生长。应用:急性粒细胞白血病。（一）结构化学名:6-嘌呤硫醇一水合物。。稳定性:在强酸性水溶液中不稳定，酰胺基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失活。应用：急性白血病。抗代谢药品：改变代谢底物(Parametabolite)结构得到抗代谢物(Antimetabolite)。竞争性地抑制靶酶正常功效。掺入DNA或RNA中：形成伪生物大分子，造成致死合成(LethalSynthesis)。