药物化学抗肿瘤药医学知识专家讲座.pptx

第七章抗肿瘤药antineoplasticagents概述化疗药品分类第一节生物烷化剂（bioalkylatingagents）烷化剂分类一、氮芥类作用机制：氮芥类化合物分子由两部分组成烷基化部分是抗肿瘤功效基载体部分改变可改进药品在体内药代动力学性质依据载体不一样可分为脂肪氮芥和芳香氮芥盐酸氮芥是最简单脂肪氮芥一、氮芥类一、氮芥类一、氮芥类一、氮芥类一、氮芥类一、氮芥类一、氮芥类一、氮芥类一、氮芥类二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类三、亚硝基脲类三、亚硝基脲类三、亚硝基脲类三、亚硝基脲类三、亚硝基脲类四、甲磺酸酯及多元醇类四、甲磺酸酯及多元醇类四、甲磺酸酯及多元醇类四、甲磺酸酯及多元醇类五、金属铂配合物五、金属铂配合物五、金属铂配合物五、金属铂配合物第二节抗代谢抗肿瘤药品AntimetabolicAgents抗代谢药品分类一、嘧啶拮抗剂合成结构改造2.盐酸阿糖胞苷*化学名：1β-D-呋喃型阿拉伯糖胞嘧啶盐酸盐性质：极易溶于水。本品口服吸收较差，通常是经过静脉连续滴注给药，才能得到很好效果作用机制：在体内转化为活性三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。Ara-CTP经过抑制DNA多聚酶及少许掺入DNA，阻止DNA合成，抑制细胞生长。与其它抗肿瘤药适用可提升疗效。设计思绪：阿糖为核糖差向异构体，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶拮抗物。缺点：口服吸收较差，作用时间短，在肝被胞嘧啶脱氨酶脱去氨基，生成无活性尿嘧啶阿糖胞苷改造：为了阻止阿糖胞苷在体内脱氨而失活，延长作用时间，将其氨基用链烃基酸酰化，做成前药，抗肿瘤作用强而持久。依诺他宾，棕榈酰阿糖胞苷，氮杂胞苷二、嘌呤拮抗剂1.巯嘌呤6-MP化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色作用机制：体内经酶促转变为有活性6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA合成。（2）巯鸟嘌呤6-TG化学名：2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸相互转换，影响DNA和RNA合成。更主要是TGRP能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。三、叶酸拮抗剂甲氨蝶呤*化学名：N-[4-[((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,所以,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。与还原酶亲和力比二氢叶酸强1000倍。主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。甲氨蝶呤大剂量引发中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。第三节抗肿瘤抗生素一、多肽类抗生素2.博来霉素又称争光霉素。易溶于水水溶液呈弱碱性，较稳定。直接作用于肿瘤细胞DNA，使DNA链断裂和裂解，最终造成肿瘤细胞死亡。二、蒽醌类特点：作用于DNA而到达抗肿瘤目标。药品结构中蒽醌环因其平面刚性结构可嵌合到DNAC-G碱基对层之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环.蒽醌环长轴几乎垂直于碱基正确氢键方向，9位氨基糖位于DNA小沟处，D环插到大沟部位。因为这种嵌入作用使碱基对之间距离由原来0.34nm增至0.68nm，因而引发DNA裂解。有脂溶性蒽环配基和水溶性肉红糖氨易经过细胞膜有酸性酚羟基和碱性氨基药理作用强蒽环类抗肿瘤药品构效关系2.盐酸米托蒽醌化学名：1，4-二羟基-5，8-双{2-[(2-羟乙基)氨乙基]氨基}-9，10-蒽二酮二盐酸盐性质：有吸湿性，水中溶解，固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解。特点：细胞周期非特异性药品，能抑制DNA和RNA合成。抗肿瘤作用是阿霉素5倍，心脏毒性小。用于治疗晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴肿瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。第四节抗肿瘤植物药有效成份及其衍生物2.硫酸长春碱VLB结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停顿于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。缺点：骨髓抑制，神经毒性长春地辛：抗瘤谱较广，神经毒性为长春碱二分之一长春瑞滨：对神经毒性比长春碱和长春新碱低3.紫杉醇*taxol性质：最早从红豆杉科植物短叶红豆杉树皮中提取得到。作用机理独特，对很多耐药患者有效。机制*：诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管解聚，从而造成微管束排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂是不能形成正常忧思分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖,造成细胞死亡主要问题：(1)水溶性很差，难以制成适当制剂，生物利用度低(2)植物中含量低，植物紫杉生长迟缓，树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵。处理：(1)半合成(2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产(3)结构改造紫杉特尔(Tax