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(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN103421033A*(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103421033103421033A(43)申请公布日2013.12.04(21)申请号201210156068.XC07C51/41(2006.01)(22)申请日2012.05.17C07C53/18(2006.01)(71)申请人上海希迈医药科技有限公司地址201203上海市浦东新区张衡路1999号9幢3层申请人奥浦顿(上海)医药科技有限公司(72)发明人郭茂君余利兵杨勤刚孙猛(74)专利代理机构上海海颂知识产权代理事务所(普通合伙)31258代理人何葆芳(51)Int.Cl.C07F5/04(2006.01)权利要求书2页权利要求书2页说明书10页说明书10页(54)发明名称一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯及其盐的方法(57)摘要本发明公开了一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯及其盐的方法。制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法,包括如下合成路线中的步骤A和步骤B:式中的X表示卤素,M表示碱金属。使(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与有机酸或无机酸进行成盐反应,即得(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的酸式盐。利用本发明可实现低成本合成高纯度硼替佐米或其它硼酸肽类化合物的目的,符合工业化生产要求,具有实用价值。CN103421033ACN10342ACN103421033A权利要求书1/2页1.一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法,其特征在于,包括如下合成路线中的步骤A和步骤B:所述步骤A是将式1化合物与邻苯二甲酰亚胺金属盐进行缩合反应,制得式Ⅰ化合物;所述步骤B是将式Ⅰ化合物在碱性条件下脱除胺基上的保护基,制得(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯;式中的X表示卤素,M表示碱金属。2.根据权利要求1所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法,其特征在于:式中的X表示氯或溴,M表示钾。3.根据权利要求1所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法,其特征在于,步骤A的缩合反应条件如下:式1化合物与邻苯二甲酰亚胺金属盐的摩尔比为1:(0.5~5.0);反应温度为20~50℃;反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。4.根据权利要求1所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法,其特征在于:式1化合物是由式3化合物在二异丙基氨基锂(LDA)作用下与二卤代甲烷反应生成式4化合物,然后式4化合物在路易斯酸作用下重排而成,反应式如下所示:式中的X、X1、X2均表示卤素。5.根据权利要求4所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法,其特征在于:所述的二卤代甲烷为二氯甲烷、氟溴甲烷、氯溴甲烷或二溴甲烷。6.根据权利要求4所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法,其特征在于:所述的路易斯酸为氯化锌、溴化锌、氯化铁或溴化铁。7.根据权利要求4所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法,其特征在于:式3化合物与二卤代甲烷的反应溶剂A为苯类溶剂。8.根据权利要求7所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法,其特征在于:所述的苯类溶剂为甲苯、二甲苯或氯苯。9.根据权利要求7所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯2CN103421033A权利要求书2/2页的方法,其特征在于:所述的反应溶剂A中还添加有甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、正己烷、环己烷、正庚烷中的任意一种或二种以上的溶剂,且所述溶剂的添加体积不超过反应溶剂A总体积的40%。10.根据权利要求1所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法,其特征在于,步骤B的操作如下:将式Ⅰ化合物溶于醇类溶剂中,然后滴加碱溶液,滴毕,在15~35℃搅拌至反应结束;过滤;浓缩干滤液。11.根据权利要求10所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法,其特征在于:所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。12.根据权利要求10所述的制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的方法,其特征在于:所述碱溶液为氨水、氨醇溶液、水合肼或肼的水溶液。13.一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨