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作为TAAR1调节剂的5‑氧杂‑2‑氮杂二环[2.2.2]辛‑4‑基和5‑氧杂‑2‑氮杂二环[2.2.1]庚‑4‑基衍生.pdf

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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106459073A(43)申请公布日2017.02.22(21)申请号201580023722.1(74)专利代理机构中科专利商标代理有限责任公司1(22)申请日2015.05.221021代理人贺卫国柳春琦(66)本国优先权数据PCT/CN2014/0786442014.05.28CN(51)Int.Cl.C07D491/08(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日C07D498/08(2006.01)2016.11.04A61K31/537(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据A61P25/00(2006.01)PCT/EP2015/0613482015.05.22(87)PCT国际申请的公布数据WO2015/181061EN2015.12.03(71)申请人豪夫迈·罗氏有限公司地址瑞士巴塞尔(72)发明人朱塞佩·切切里吉多·加利胡逸民罗杰·诺克罗斯菲利普·普夫利格沈宏权利要求书5页说明书48页(54)发明名称障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。作为TAAR1调节剂的5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基和5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基衍生物(57)摘要本发明涉及式(I)的化合物，其中····C····是-CH2-或-CH2-CH2-；X是-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；Ar是苯基或含有一个或两个N原子的5或6元杂芳基；R1是卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基取代的低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基或是环烷基；-()-是-CH2-；n是0或1；m是0、1或2；或涉及其药用酸加成盐，涉及所有外消旋混合物，涉及所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体，所述化合物可以用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血CN106459073A症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能CN106459073A权利要求书1/5页1.式I的化合物其中----C-----是-CH2-或-CH2-CH2-；X是-NH-、-C(O)NH-或-NHC(O)NH-；Ar是苯基或含有一个或两个N原子的5或6元杂芳基；R1是卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基取代的低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基或是环烷基；-()-是-CH2-；n是0或1；m是0、1或2；或其药用酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中····C····是-CH2-并且n是1。3.根据权利要求2所述的式I的化合物，其中所述化合物是1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲1-(3-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲1-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲1-(2-氯苯基)-3-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲1-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲4-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺4-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺3-氯-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺4-乙氧基-N-[4-[[(1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]苯甲酰胺1-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]脲1-(4-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲1-(3-氯苯基)-3-[4-[[(1R，4R)-5-氧杂-2-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基]甲基]苯基]脲4-(环丙基甲