吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108558867A(43)申请公布日2018.09.21(21)申请号201810375657.4(74)专利代理机构中科专利商标代理有限责任公司1(22)申请日2014.08.271021代理人贺卫国柳春琦(30)优先权数据13182351.02013.08.30EP(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)(62)分案原申请数据A61K31/444(2006.01)201480038043.72014.08.27A61K31/437(2006.01)(71)申请人豪夫迈·罗氏有限公司A61K31/5377(2006.01)地址瑞士巴塞尔A61P25/28(2006.01)(72)发明人泰雷扎·玛丽亚·巴拉尔A61P25/18(2006.01)亚历山大·弗洛尔A61P25/04(2006.01)A61P25/20(2006.01)卡特里·格勒布科茨宾登伊曼纽尔·皮纳德托马斯·里克曼斯赫维·舍夫豪泽权利要求书7页说明书44页(54)发明名称吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物(57)摘要本发明涉及吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物。具体地，本发明涉及式I的化合物，或涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。本发明的化合物是毒蕈碱性M1受体正变构调节剂(PAM)并且因此可用于治疗由毒蕈碱性M1受体介导的疾病，如阿尔茨海默病、认知损伤、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。CN108558867ACN108558867A权利要求书1/7页1.一种下式的化合物其中1R是卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氰基、苯基、C(O)NHCH3、C(O)NH2、卤素取代的C1-7烷基或是任选地被C1-7烷基取代的五元杂芳基；Y1是N或CH；Y2是CH；并且如果Y1是CH，则Y1和Y2可以与它们所连接的C原子一起形成环，所述环包含-CH＝N-N(CH3)-、-CH＝N-N(H)-；X是CH或N；R是任选地被羟基、C1-7烷氧基或C1-7烷基取代的(CH2)m-环烷基，或是任选地被羟基取代的四氢吡喃，或是被羟基取代的C1-7烷氧基，或是被一个或两个羟基取代的C1-7烷基，或是任选地被羟基、C1-7烷基或羟基取代的C1-7烷基取代的(CH2)m-吡啶基，或是任选地被羟基、C1-7烷基或羟基取代的C1-7烷基取代的L-苯基，并且L是键、-CH(CH2OH)-或-CH2CH(OH)-；n是0、1或2；m是0或1；或其药用酸加成盐或外消旋混合物。2.根据权利要求1所述的式I-A的化合物1其中R是任选地被C1-7烷基取代的吡唑基或噻唑基并且R是任选地被羟基、C1-7烷氧基或C1-7烷基取代的(CH2)m-环烷基，并且n和m如权利要求1中所述，或其药用酸加成盐或外消旋混合物。3.根据权利要求2所述的式I-A的化合物，其中所述化合物是1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并2CN108558867A权利要求书2/7页[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1R，2R)-2-羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((1S，2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸(1-羟基-环戊基甲基)-酰胺N-环己基-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺(1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2RS)-2羟基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺1-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酸((1S，2S)-2-甲氧基-环己基)-酰胺1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2SR)-2-羟基-2-甲基环己基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲酰胺1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-N-((1SR，2RS)-2-羟基-2-甲基环己基)-1H-吡咯