蒽醌类似物以及其制备和使用方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110526827A(43)申请公布日2019.12.03(21)申请号201910796466.X(51)Int.Cl.(22)申请日2013.07.10C07C233/76(2006.01)C07C247/12(2006.01)(30)优先权数据A61K31/16(2006.01)61/669,9272012.07.10USA61K31/655(2006.01)(62)分案原申请数据A61P35/00(2006.01)201380036276.92013.07.10A61P35/02(2006.01)(71)申请人佐治亚州立大学研究基金会公司地址美国佐治亚州申请人埃默里大学亚特兰大儿童保健(72)发明人王炳和戴朝峰A·德拉加诺夫杨啸川孙国敬杨春皓陈维轩倪南婷周木想顾履冰(74)专利代理机构上海德昭知识产权代理有限公司31204代理人郁旦蓉权利要求书3页说明书52页附图14页(54)发明名称蒽醌类似物以及其制备和使用方法(57)摘要本文描述尤其针对癌细胞展现抗增殖活性的大黄酸类似物。在一些实施例中，化合物含有扁平或平面环系统。此类环系统如通过嵌入促进化合物非共价结合于DNA复合物。在一些实施例中，化合物含有如上文所描述的扁平或平面环系统和一个或一个以上取代基，所述一个或一个以上取代基是烷基化部分、亲电子基团或迈克尔受体或含有一个或一个以上烷基化部分、亲电子基团和/或迈克尔受体的基团。本文中所描述的化合物还可以含有一个或一个以上用以改善化合物溶解性的官能团。CN110526827ACN110526827A权利要求书1/3页1.一种具有下式的化合物：其中X、Y、W和Z是O；R1和R8独立地是甲基、乙基、丙基、烯丙基、叠氮基-烷基、异丙基或异丁基；R3是NR9-CO-(CH2)nR10，其中n独立地是1-6的整数，R9在每次出现时独立地是氢、烷基或芳基，并且R10选自卤素或叠氮化物；R2和R4-R7是氢。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1和/或R8是乙基、丙基、异丙基、异丁基、或(CH2)3N3。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3是NHCO(CH2)nR10，其中R10是卤素。4.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3是NHCO(CH2)nR10，其中n是1-6、更优选地1-3的整数，如1。5.一种药物组合物，其包含一种或一种以上如权利要求1到4中任一项所述的化合物以及一种或一种以上药学上可接受的载剂。6.包含有效量的一种或一种以上如权利要求1到4中任一项所述的化合物的药物组合物在制备用于治疗增殖性病症的药物中的应用。7.如权利要求6所述的应用，其中所述增殖性病症是癌症。8.如权利要求7所述的应用，其中所述癌症是白血病。9.如权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是：2CN110526827A权利要求书2/3页10.如权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是：3CN110526827A权利要求书3/3页4CN110526827A说明书1/52页蒽醌类似物以及其制备和使用方法技术领域[0001]本发明的领域是展现抗增殖活性的大黄酸类似物，尤其C3大黄酸类似物，以及其制备和使用方法。背景技术[0002]大黄酸是一种具有蒽醌骨架的天然产物。它分离自磨碎的属于大黄科的植物大黃。已研究许多分离自大黄的蒽醌化合物，如大黄素。[0003]大黄酸和其衍生物被认为是非共价DNA结合药物。一般来说，DNA嵌入剂具有常见结构特征，如可以从简单的胺变化到不同的糖的具有不同侧链的平面多环芳香族系统。嵌入剂可以结合于DNA双螺旋的小沟或大沟内。在结合时，其可以诱导构形变化或甚至使DNA螺旋破裂，这可以引起细胞凋亡。另一种可能的作用机制是结合于DNA的酶的抑制作用，其可以扰乱DNA复制、转录等。[0004]类似于大黄酸的具有蒽醌核心的化合物，如阿霉素(doxorubicin)和米托蒽醌(mitoxanthrone)已作为抗癌药物出售。这些化合物展现抗癌活性；然而，其已显示严重的心脏毒性副作用。研究已显示大黄酸当用作缓泻药时人体可以良好地耐受，并且它针对一些肿瘤细胞具有抗癌活性。然而，已发现大黄酸针对许多癌细胞的抗癌活性是相对低的，并且IC50在12-120μM范围内。[0005]因此，需要与阿霉素相比具有类似或较大活性但副作用(如心血管副作用)较小的新颖化合物。[0006]因此，本发明的目标是提供与阿霉素相比具有类似或较大活性但副作用(如心血管副作用)较小的大黄酸类似物以及其制备和使用方法。发明内容[0007]本文描述尤其针对癌细胞展现抗增殖活性的大黄酸类似物。在一些实施例中，化合物含有扁平或平面环系统。此类环系统如通过嵌入促进化合物非共价结合于DNA复合物。在一些实