一种抗体药物偶联物及其应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112569368A(43)申请公布日2021.03.30(21)申请号202011446555.0(22)申请日2019.10.23(62)分案原申请数据201980002409.82019.10.23(71)申请人烟台迈百瑞国际生物医药股份有限公司地址264006山东省烟台市中国（山东）自由贸易试验区烟台片区烟台开发区北京中路60号(72)发明人李乐乐黄长江孙友祥刘丽娜(51)Int.Cl.A61K47/65(2017.01)A61K47/68(2017.01)A61P35/00(2006.01)C07K16/32(2006.01)权利要求书19页说明书41页(54)发明名称一种抗体药物偶联物及其应用(57)摘要本发明提供了一种通过一个或多个半胱氨酸残基或半胱氨酸衍生物残基作为药物连接载体，在抗体的有限个连接位点上同时偶联一个或多个药物，从而制备药物载量更高或者可以选择毒性较低的药物制备ADC产品，从而获得治疗窗口更大的ADC产品。此外，由于可在一个连接位点偶联多个药物分子，因此在制备相同DAR值的抗体药物偶联物情况下，通过本发明方法所获得的ADC产品均一性也更好。并且在生产中所需要使用的抗体用量也能得以大幅降低，从而有效的降低了生产成本。采用本发明方法所制备的抗体药物偶联物，与同一位点仅能连接一个药物分子的抗体药物偶联物相比，在偶联的药物分子总量大幅降低的情况下，对肿瘤细胞仍能起到相同的抑制或杀伤效果。CN112569368ACN112569368A权利要求书1/19页1.一种如式(Ⅰ)－(Ⅳ)所示的抗体药物偶联物：其中：A为任一抗体或其功能性结合片段；B1、B2、B3、......、Bn为半胱氨酸残基或半胱氨酸衍生物残基，可相同也可以不同，B1与B2、B2与B3、……、Bn‑1与Bn通过脱水缩合形成的肽键连接；L1、L2、L3、L4、......、Ln+1为任一连接单元且相互独立，可相同也可以不同，所述L1与B1中氨基端共价相连，所述L2与B1、L3与B2、L4与B3、……、Ln+1与Bn是通过巯基共价连接，所述L2与D1、L3与D2、L4与D3、……、Ln+1与Dn共价相连；D1、D2、D3、……、Dn是任一活性药物单元且相互独立，可相同也可以不同；2CN112569368A权利要求书2/19页Z为任一基团，共价连接于式(Ⅰ)中B1的羰基上或式(Ⅱ)中B2的羰基上或式(Ⅲ)中B3的羰基上或式(Ⅳ)中Bn的羰基上；n为大于或等于4的整数，代表连接活性药物单元支链的数量；m选自1、2、3、4、5、6、7、8。2.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述的B1、B2、B3、......、Bn的结构分别如式(V)所示：其中，p选自1、2、3、4、5、6、7、8。3.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述的Z选自：OH、SH、NH2、4.根据以上权利要求任意一项所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述的抗体药物偶联物具有式(VI‑1)‑(VI‑5)所示的结构：3CN112569368A权利要求书3/19页4CN112569368A权利要求书4/19页其中：A为任一抗体或其功能性结合片段；L1、L2、L3、L4、L5为任一连接单元且相互独立，可相同也可以不同；D1、D2、D3、D4是任一活性药物单元且相互独立，可相同也可以不同；m选自1、2、3、4、5、6、7、8。5.根据以上权利要求任意一项所述的抗体药物偶联物，其特征在于：所述L1与抗体上氨基残基或巯基残基共价连接；优选的，所述L1与抗体上的巯基残基共价连接；更优选的，所述L1与抗体上的链间二硫健打开后形成的巯基残基共价连接。6.根据以上权利要求任意一项所述的抗体药物偶联物，其特征在于：所述L1、L2，L3，L4、……、Ln+1为可裂解连接子、可裂解连接子组合或不可裂解连接子。7.根据权利要求6所述的抗体药物偶联物，其特征在于：所述的可裂解的连接子包括肽单元和多硫键，所述的肽单元包含2‑20个氨基酸，优选的所述的肽单元选自由‑缬氨酸‑瓜5CN112569368A权利要求书5/19页氨酸‑(‑Val‑Cit‑)、‑甘氨酸‑甘氨酸‑苯丙氨酸‑甘氨酸‑(‑Gly‑Gly‑Phe‑Gly‑)、‑缬氨酸‑丙氨酸‑(‑Val‑Ala‑)、‑缬氨酸‑赖氨酸‑(‑Val‑Lys‑)、‑缬氨酸‑精氨酸‑(‑Val‑Arg‑)、‑苯丙氨酸‑瓜氨酸‑(‑Phe‑Cit‑)、‑苯丙氨酸‑赖氨酸‑(‑Phe‑Lys‑)、‑苯丙氨酸‑精氨酸‑(‑Phe‑Arg‑)及它们的组合；所述的多硫键包含2‑8个硫原子，优选的所述的多硫键选自于二硫键(‑S‑S‑)、三硫键(‑S‑S‑S‑)、四硫键(‑S‑S‑S‑S