一种负载双毒素的抗体药物偶联物及其应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113710277A(43)申请公布日2021.11.26(21)申请号202180002141.5A61K38/08(2019.01)(22)申请日2021.07.19A61K47/68(2017.01)A61P35/00(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日A61P31/00(2006.01)2021.08.20A61P37/02(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据PCT/CN2021/1070792021.07.19(71)申请人烟台迈百瑞国际生物医药股份有限公司地址264006山东省烟台市中国（山东）自由贸易试验区烟台片区烟台开发区北京中路60号(72)发明人黄长江孙友祥熊就凯孔娜娜闫新新(51)Int.Cl.A61K45/06(2006.01)权利要求书10页说明书30页(54)发明名称一种负载双毒素的抗体药物偶联物及其应用(57)摘要本发明提供了一种负载双毒素的抗体药物偶联物，通过抗体上半胱氨酸结合位点上将MMAF与另外一种药物单元串联，二者可以发挥显著的协同效应，从而有效的提升杀伤肿瘤细胞的效果，这为开发高效低毒的ADC提供了新方案。CN113710277ACN113710277A权利要求书1/10页1.一种具有以下结构式的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其中：Ab为抗体或抗原结合片段；S为所述Ab上的链间二硫键打开后形成的巯基残基中的硫原子；Aa为包含一个或多个氨基酸的氨基酸单元；G为可选择的裂解单元；D1为MMAF；D2是不同于MMAF的第二活性药物单元；p为选自1、2、3、4、5、6、7、8的整数。2.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Ab为鼠、嵌合、人源化、或全人抗体的完整或抗原结合片段。3.根据权利要求2所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述抗原结合片段包括Fab、Fab’、F(ab)2、F(ab’)2；所述抗体包括双特异性抗体、或多特异性抗体。4.根据权利要求3所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Ab具有人IgG1或者人IgG4抗体的Fc结构域和/或铰链区结构域或其部分氨基酸突变、替换、缺失形式。5.根据权利要求1－4任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的第一活性药物单元D1选自以下结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物：6.根据权利要求5所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的第二活性药物单元D2选自细胞毒性分子、免疫增强剂和放射性同位素，所述细胞毒性分子包括但不限于微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂、拓扑异构酶抑制剂、ALK抑制剂、PARP抑制剂；进一步优选的，所述微管蛋白抑制剂包括但不限于海兔毒素(dolastatin)及奥瑞他汀(auristatin)类细胞毒分子，美登素(maytansine)类细胞毒分子；所述DNA损伤剂包括但不限于卡奇霉素(calicheamicin)类、倍癌霉素(duocarmycin)类、安曲霉素类衍生物PBD；所述拓扑异构酶抑制剂包括喜树碱(camptothecins)及喜树碱类衍生物；进一步优选的，所述奥瑞他汀(auristatin)类细胞素分子包括但不限于MMAE或MMAF或它们的洐生物，所述美登素类细胞毒分子包括但不限于DM1、DM4或它们的洐生物。7.根据权利要求6所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的2CN113710277A权利要求书2/10页第二活性药物单元D2不是微管蛋白抑制剂。8.根据权利要求6所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的第二活性药物单元D2选自MK4827，Ceritinib，Dxd，SN38，Exatecan或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物。9.根据权利要求1－8中任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的氨基酸单元Aa选自：‑甘氨酸‑、‑丙氨酸‑、‑缬氨酸‑、‑亮氨酸‑、‑异亮氨酸‑、‑脯氨酸‑、‑苯丙氨酸‑、‑色氨酸‑、‑蛋氨酸‑、‑酪氨酸‑、‑丝氨酸‑、‑苏氨酸‑、‑半胱氨酸‑、‑天冬酰胺‑、‑谷氨酰胺‑、‑天冬氨酸‑、‑谷氨酸‑、‑赖氨酸‑、‑精氨酸‑、‑组氨酸‑、‑瓜氨酸‑、‑赖氨酸(三苯甲基)‑、‑赖氨酸(单甲氧基三苯甲基)‑、‑赖氨酸(芴氧羰基)‑；缬氨酸‑瓜氨酸‑(‑Val‑Cit‑)、‑缬氨酸‑丙氨酸‑(‑Val‑Ala‑)、‑缬氨酸‑赖氨酸‑(‑Val‑Lys‑)、‑缬氨酸‑赖氨