一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN103450141A*(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103450141103450141A(43)申请公布日2013.12.18(21)申请号201310370523.0(22)申请日2013.08.23(71)申请人山东鲁抗舍里乐药业有限公司地址272021山东省济宁市任城区太白西路173号(72)发明人马浩杰郭强颜丙春董坤彭欣桑艳丽(51)Int.Cl.C07D311/76(2006.01)C07C50/32(2006.01)C07C46/00(2006.01)权权利要求书2页利要求书2页说明书5页说明书5页附图1页附图1页(54)发明名称一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用(57)摘要本发明公开了一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用，属于药物合成领域。该方法以1,4-苯并吡喃二酮，对叔丁基环己乙醛为原料，经缩合反应得到3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮，并进一步公开了利用该化合物制备布帕伐醌的方法，具有合成方法简单，避免AgNO3使用，总收率高等特点。CN103450141ACN10345ACN103450141A权利要求书1/2页1.具有式化学结构的苯并吡喃酮类化合物，式。2.权利要求1所述苯并吡喃酮类化合物的制备方法，其特征在于，1,4-苯并吡喃二酮与对叔丁基环己乙醛在胺类试剂作用下发生缩合反应，得到权利要求1所述苯并吡喃酮类化合物。3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)缩合反应在惰性气体保护下，将1,4-苯并吡喃二酮、对叔丁基环己乙醛溶于溶剂中，然后滴加胺类试剂，反应得苯并吡喃酮类化合物粗品；(2)精制用有机溶剂对步骤(1)所得粗品进行重结晶，真空干燥，得到权利要求1所述苯并吡喃酮类化合物。4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为甲酸、乙酸或丙酸。5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述胺类试剂为吗啡啉、异丁胺、三乙胺、二乙胺及其盐、甲酸铵或乙酸铵。6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中缩合反应的温度为30～80℃。7.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中缩合反应的时间为3～12h。8.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚、乙酸乙酯、异丙醚或石油醚。9.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中真空干燥温度为40～80℃。10.式化学结构的苯并吡喃酮类化合物在合成布帕伐醌中的应用。11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于：将式所示的苯并吡喃酮类化合物溶于溶剂中，在强碱性条件下反应完全后加入酸性试剂中和，真空浓缩得布帕伐醌粗品。12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于：用溶剂对布帕伐醌粗品进行重结晶，在40℃～80℃下真空干燥，即得布帕伐醌精品；所述溶剂为甲醇、水或者甲醇和水的混合液。13.根据权利要求11所述的应用，其特征在于：所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或者正丁醇。14.根据权利要求11所述的应用，其特征在于：所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠。15.根据权利要求11所述的应用，其特征在于：加入酸性试剂中和至pH值为7～8，所2CN103450141A权利要求书2/2页述酸性试剂为盐酸、硫酸或者硝酸。3CN103450141A说明书1/5页一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，具体地说是一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用。背景技术[0002]苯并吡喃酮类化合物广泛存在于天然化合物中，具有较好的生物活性。现有技术中虽然公开了一些苯并吡喃酮类化合物的制备方法，但制备过程多存在副产物多，易导致环境污染等不足。[0003]布帕伐醌（2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-羟基-1,4-萘二酮，CAS号：88426-33-9，英文名称：Buparvaquone）系Pitman-Moore公司开发的一种牛泰勒焦虫治疗药物，1991年首次在非洲、中东及远东的部分国家上市，商品名Butalex。是治疗泰勒焦虫病的最有效药物，效果超过同类药物--帕伐醌。以2.5mg/kg剂量给患牛肌注，用药1-2次，有效率可达92%。本品还能激活牛的免疫力，改善动物生产性能。[0004]现有技术主要有2条路线。[0005]路线1根据专利EP0077550，布帕伐醌由2-氯-1,4萘醌与对叔丁基环己乙酸为原料反应生成，合成总反应方程如下：具体合成路线为：对叔丁基环己酸、2-氯-1,4萘醌→缩合→冷却过滤→溶解→过滤→浓缩→重结晶→缩合物水解（二甲醚、水、KOH溶液）→酸析（浓HCl）→冷却过滤→重结晶（乙腈）→烘