【精选】血管内皮细胞凋亡机制.ppt

血管内皮细胞凋亡机制50年代以前对血管内皮细胞的功能不了解仅看作是血管内壁的屏障。1967年J．R．Vane发现离体肺灌流时肺血管内皮细胞有转化血管紧张素I为活性高的血管紧张素II的功能。随后发现肺血管内皮细胞还能摄取并代谢失活多种活性物质如单胺类5-HT、去甲肾上腺素、前列腺素以至大分子物质缓激肽等的功能称为“肺的代谢功能”。1976年Vane与Moncada发现肺血管内皮细胞能产生前列环素是活性很强的舒张血管与抗血小板聚集剂。这一里程碑式的发现成为1982年J.R.Vane获得诺贝尔生物医学奖的主要贡献之一。1980年Furchgott等证实ACh能使血管内皮细胞释放一种血管舒张物质称为内皮舒张因子EDRF。这是内皮细胞产生的又一种活性很强的物质有舒张血管与抗血小板聚集作用兼有抗血管平滑肌增生作用。其主要化学本质是一氧化氮（NO）气体或含有NO的加合物。1981年DeMay与Vanhoutte提出并验证了与EDRF相对应的内皮收缩因子EDCF的存在。1988年Yanagisawa与Masaki从内皮细胞中分离出一种有极强的收缩血管作用和促血管增生作用的物质称为内皮素ETEDCF之一种。血管内皮细胞产生的活性物质血管内皮细胞的功能1血管内皮细胞的功能2血栓形成的三大要素为血管壁损害、血流停滞及血液抗凝系统异常。内皮细胞在正常情况下发挥抗血栓形成作用维持血液流动性但在血管抗壁受损和细胞素存在等外部因素作用下组织因子被激活内皮细胞抗血栓能力减弱血栓就容易在血管壁内形成。在某些病理情况下如内毒素的释放或细胞素等的刺激亦可活化组织因子引发弥散性血管内凝血。心肌梗塞脑梗塞等疾病也是由于血管内皮的破损、脱落而引发血栓。这些情况都与血管内皮细胞抗血栓作用下降有关。APOPTOSISAPOPTOSIS基本概念MorphologicalFeaturesofApoptosisDNAFragmentationCellsarebalancedbetweenlifeanddeathAPOPTOSIS:importantinembryogenesisApoptosisinthedevelopingmousepawtheeliminationofthetailduringthemetamorphosisofatadpoleintoafrogSTAGESOFAPOPTOSIS诱导凋亡的机理内部信号外源性信号凋亡诱导因子Apoptosiscanbeactivatedinseveralways对凋亡的基因调控分为两类一是直接调控如癌基因等直接控制凋亡的发生发展；另一是间接调控如生物活性分子通过诱导基因的表达来调控。细胞凋亡相关的基因有：凋亡诱导基因如p53、Fas、ICE、rpr、Bcl-xs、Bax、Bak、Bad、bid、bik等；凋亡抑制基因如Bcl-2(B淋巴细胞瘤基因-2)、IAP家族(生存素)、Bcl-xl、Al、Bcl-w、Mcl、BAG-1等。Bcl-2家族包括了抗凋亡成分Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-W和Mcl-1以及促凋亡成分Bax、Bak和Bok影响MTP(微粒体甘油三酯转运蛋白?)的开放以及cytc和AIF的释放。抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL等可以抑制MTP的功能减少cytc和AIF的释放并通过与线粒体内膜控制离子转运的蛋白发生功能性或生理性的联系导致氢离子从线粒体中泵出抑制由于呼吸链脱耦联所导致的基质钙离子的释放提高线粒体的钙缓冲能力。促凋亡蛋白Bax等则可以促进MTP的功能增加cytc和AIF的释放从而介导凋亡的发生。caspasesCaspasesareactivatedincascadesthatleadtoextensivecellulardegradationMechanismofcytochromecrelease:MitochondrialpermeabilitytransitionporeCaspaseactivationbymitochondria细胞凋亡的检测方法APOPTOSIS:controlAPOPTOSIS:controlAPOPTOSIS:controlAPOPTOSIS:RoleinDiseaseAPOPTOSIS:RoleinDiseaseNeurodegenerationAPOPTOSIS:RoleinDiseaseCancerAPOPTOSIS:RoleinDiseaseAGINGAging-->bothtoomuchandtoolittleapoptosis(evidenceforbo