【精选】人类疾病的生化和分子遗传学.ppt

人类疾病的生化和分子遗传学本章内容提示1908年GarrodA在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告他公布了四种人类罕见疾病：尿黑酸尿症戊糖尿症胱氨酸尿症白化病Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域尿黑酸尿症临床症状推测病因实验分析证实病因——尿黑酸氧化酶缺乏尿黑酸症遗传学分析二、先天代谢缺陷产生机制代谢异常机理二、先天代谢缺陷代表疾病苯丙酮尿症临床症状：本病经典型以智能发育不全为主要特征。旁路代谢产物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑从汗液尿液排出毛发、皮肤和尿有特殊气味黑色素生成减少患者毛发和皮肤颜色浅神经递质生成受影响患儿智力低下。治疗：低苯丙氨酸饮食早期治疗以避免神经系统损伤减少智力损害生化手段可作新生儿筛查苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺白化病Albinism临床症状：皮肤呈白色头发呈银白或淡黄色虹膜及瞳孔呈淡红色视网膜无色素视物模糊眼球震颤羞明易患皮肤癌半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖血症分类糖原贮积症Ⅰ（vonGierke病）临床表现：⑴肝糖原合成过多引起患儿肝肿大⑵G-6-Pase缺乏葡萄糖供应不足易发生低血糖长期可致患儿发育不良消瘦身体矮小⑶动用脂肪供能可以出现酮血症。⑷G-6-P无氧酵解生成大量乳酸导致酸中毒。嘌呤代谢病自毁容貌综合征(Lesch-NyhansyndromeLNS)代谢途径发病机理HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上使之成为鸟苷酸和次黄苷酸而它们又可反馈抑制嘌呤前体5-磷酸核糖-1-胺的生成。此酶如缺乏则鸟苷酸和次黄苷酸合成减少嘌呤合成加快致使尿酸增高代谢紊乱而致病。临床表现：1、高尿酸血症和高尿酸尿症2、痛风性关节炎3、智力迟钝大脑瘫痪4、舞蹈样动作自残行为家族性高胆固醇血症（FH）1、胆固醇调节患者：LDL受体合成减少引起细胞对外源性胆固醇的摄取减少2、LDL受体LDL受体结构3、LDL受体的突变LDL受体基因突变可分为5个功能类型：G-6-PDG6PD基因：定位于X染色体全长19kb含13个外显子编码514个氨基酸的蛋白。突变类型●G6PD的突变型是因为在淀粉凝胶中的电泳迁移率不同而被发现。突变型的G6PD活性下降。G6PD-B：野生型G6PD-A：突变型G6PD-A-：二次突变。●酶活性G6PD-B＞G6PD-A＞G6PD-A-。后者酶活性是前二者的15%。●电泳迁移率：G6PD-A＞G6PD-A--＞G6PD-B。DNA水平：报道了60多种独立突变范围:包括几乎整个编码区性质：错义突变多为编码链或非编码链中CpG二核苷酸发生C→T转换突变。蛋白水平：已报道400多种等位突变型其中许多是多态。G6PD缺乏症很常见几乎分布世界各地。本节要求掌握：