人类疾病的生化和分子遗传学剖析.ppt

人类疾病的生化和分子遗传学本章内容提示1908年，GarrodA在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：
尿黑酸尿症
戊糖尿症
胱氨酸尿症
白化病
Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域尿黑酸尿症临床症状推测病因实验分析证实病因——尿黑酸氧化酶缺乏尿黑酸症遗传学分析二、先天代谢缺陷产生机制代谢异常机理二、先天代谢缺陷代表疾病苯丙酮尿症临床症状：
本病经典型以智能发育不全为主要特征。
旁路代谢产物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑
从汗液尿液排出，毛发、皮肤和尿有特殊气味
黑色素生成减少，患者毛发和皮肤颜色浅
神经递质生成受影响，患儿智力低下。

治疗：低苯丙氨酸饮食
早期治疗以避免神经系统损伤，
减少智力损害
生化手段可作新生儿筛查

苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺白化病Albinism临床症状：
皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色

虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素

视物模糊，眼球震颤，羞明

易患皮肤癌
半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖血症分类糖原贮积症Ⅰ（vonGierke病）临床表现：
⑴肝糖原合成过多，引起患儿肝肿大
⑵G-6-Pase缺乏，葡萄糖供应不足，易发生低血糖，长期可致患儿发育不良，消瘦，身体矮小
⑶动用脂肪供能可以出现酮血症。
⑷G-6-P无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。25嘌呤代谢病
自毁容貌综合征(Lesch-Nyhansyndrome,LNS)代谢途径发病机理
HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上，使之成为鸟苷酸和次黄苷酸，而它们又可反馈抑制嘌呤前体5-磷酸核糖-1-胺的生成。此酶如缺乏，则鸟苷酸和次黄苷酸合成减少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。临床表现：1、高尿酸血症和高尿酸尿症2、痛风性关节炎3、智力迟钝，大脑瘫痪4、舞蹈样动作，自残行为家族性高胆固醇血症（FH）1、胆固醇调节患者：LDL受体合成减少引起细胞对外源性胆固醇的摄取减少2、LDL受体LDL受体结构3、LDL受体的突变LDL受体基因突变可分为5个功能类型：37G-6-PD

G6PD基因：定位于X染色体，全长19kb，
含13个外显子，编码514个氨基酸的蛋白。突变类型●G6PD的突变型是因为在淀粉凝胶中的电泳迁移率不同而被发现。突变型的G6PD活性下降。
G6PD-B：野生型，
G6PD-A：突变型，
G6PD-A-：二次突变。
●酶活性
G6PD-B＞G6PD-A＞G6PD-A-。
后者酶活性是前二者的15%。
●电泳迁移率：
G6PD-A＞G6PD-A--＞G6PD-B。
DNA水平：报道了60多种独立突变，
范围:包括几乎整个编码区
性质：错义突变，多为编码链或非编码链中CpG二核苷酸发生C→T转换突变。
蛋白水平：已报道400多种等位突变型，
其中许多是多态。
G6PD缺乏症很常见，几乎分布世界各地。本节要求掌握：