一种倍他米松中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105399791A(43)申请公布日2016.03.16(21)申请号201510706267.7(22)申请日2015.10.27(71)申请人江苏远大仙乐药业有限公司地址224555江苏省盐城市滨海县经济开发区沿海工业园中山七路1号(72)发明人冯永华姚庆旦杜艳杨科杨晓章(51)Int.Cl.C07J7/00(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图3页(54)发明名称一种倍他米松中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种甾体药物中间体的制备方法，具体涉及一种倍他米松中间体，即16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的制备方法，它由9α-羟基-4-烯-孕甾-3，17-二酮经过氰化反应、缩酮保护反应、双消除反应、环氧反应和格氏加成水解反应制得目标产物。本发明提供了一种全新的更适合生产的倍他米松中间体制备工艺，具有起始原料价廉易得，各步反应操作简单，收率高的特点，适合工业化大生产，其收率和质量可达到满意的水平。CN105399791ACN105399791A权利要求书1/2页1.一种倍他米松中间体的制备方法，所述的倍他米松中间体即16β-甲基-17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，其特征在于所述的制备方法包括：(1)氰化反应：在氮气保护下，将式Ⅰ化合物加入到脂肪醇类有机溶剂中，脂肪醇类有机溶剂与式Ⅰ化合物的体积重量比为1～3ml/g，搅拌，加入氰化试剂和碱类催化剂，氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾，碱类催化剂选用氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠，氰化试剂与式Ⅰ化合物的体积重量比为0.5～5ml/g，升温至20～80℃，TLC跟踪，直至原料反应完全，再经水析、静置、抽滤和干燥后得到式Ⅱ化合物粗品，精制后得到式Ⅱ化合物精品，进入下一步，(2)缩酮保护反应：在氮气保护下，将式Ⅱ化合物精品加入到有机溶剂中，搅拌，加入缩酮反应试剂乙二醇，加入脱水剂和酸类催化剂，搅拌，TLC跟踪，直至原料反应完全，加入碱中和，再经水析、静置、抽滤和干燥后得到式Ⅲ化合物，进入下一步，其中：有机溶剂来自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或乙醇，有机溶剂与式Ⅱ化合物的体积重量比为1～5ml/g；乙二醇的加入量与式Ⅱ化合物的体积重量比为2～6ml/g；脱水剂为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，加入量与式Ⅱ化合物的体积重量比为0.5～2ml/g；酸类催化剂为对甲苯磺酸；中和所用碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠或乙酸钠，(3)双消除反应：在氮气保护下，将式Ⅲ化合物加入到有机溶剂中，搅拌，加入脱水剂，加热反应，TLC跟踪，直至原料反应完全，再经水析、静置、抽滤和干燥后得到式Ⅳ化合物，精制后进入下一步，其中：有机溶剂来自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸、丙酮或吡啶，有机溶剂与式Ⅲ化合物的体积重量比为2～8ml/g；脱水剂选用五氯化磷、三氯氧磷、甲磺酰氯或硫酸，脱水剂与式Ⅲ化合物的体积重量比为1～5ml/g；反应温度为30～50℃，(4)环氧反应：将式Ⅳ化合物加入到有机溶剂中，搅拌至溶解，加入碱和水，再加入氧化试剂，TLC跟踪，直至原料反应完全，用还原剂中和氧化剂，再用酸调体系成中性，再经减压浓缩溶剂至干，接着经水析、静置、抽滤和干燥后得到式Ⅴ化合物，进入下一步，其中：有机溶剂为低级醇、卤代烃类、醚类中的一种或多种，有机溶剂与式Ⅳ化合物的体积重量比为10～30ml/g；加入的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠，碱与式Ⅳ化合物的重量比为0.2～1g/g；加入的水用于溶解上述碱；氧化试剂为双氧水，双氧水与式Ⅳ化合物的体积重量比为1～3ml/g；还原剂为亚硫酸钠；中和用酸为盐酸或乙酸；环氧反应温度为10～35℃，(5)格氏加成水解反应：将式Ⅴ化合物加入到有机溶剂中，搅拌至溶解，室温下滴加格氏试剂，滴毕，保温反应，TLC跟踪，直至原料反应完全；再将反应液慢慢加入到酸水中，保持pH为强酸性，加热反应，直至水解完全，减压浓缩反应液，再经水析、静置、抽滤和干燥后得到式Ⅵ化合物，其中：有机溶剂为四氢呋喃或甲苯，有机溶剂与式Ⅴ化合物的体积重量比为5～20ml/g；格氏试剂为CH3MgCl，由氯甲烷和镁制备，格氏试剂与式Ⅴ化合物的摩尔比为1～5：1；格氏加成的保温反应温度为10～35℃；水解用酸为盐酸，水解的加热反应温度为35～60℃，水解时间约2～6小时，2CN105399791A权利要求书2/2页2.如权利要求1所述的一种倍他米松中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中：脂肪醇类有机溶剂为甲醇；氰化试剂为丙酮氰醇；碱类催化剂为碳酸钾或碳酸钠；反应温度为40～50℃。3.如权利要求1所述的一种倍他米松中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中：有机溶剂为甲醇或乙醇。4.如权利