倍他米松中间体的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109942659A(43)申请公布日2019.06.28(21)申请号201910175656.X(22)申请日2019.03.08(71)申请人广西万德药业有限公司地址530105广西壮族自治区南宁市南宁-东盟经济开发区武华大道152号(72)发明人杨坤于传云潘玉秋(74)专利代理机构南宁胜荣专利代理事务所(特殊普通合伙)45126代理人梁山丹(51)Int.Cl.C07J3/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称倍他米松中间体的合成方法(57)摘要本发明提供了一种倍他米松中间体的合成方法，该倍他米松中间体的合成方法的合成以化合物Ⅱ为起始原料，经加成反应、取代反应生成倍他米松中间体。本发明提供的倍他米松中间体的合成方法，提供了合成关键17位侧链的新方法，避免了1,4双键同时存在对反应的限制，所用辅料无毒或低毒，制备出的中间体性能稳定，收率高、成本低。CN109942659ACN109942659A权利要求书1/1页1.一种倍他米松中间体的合成方法，所述倍他米松中间体Ⅰ的结构式如下所示：结构式中，R9为α-OH或不代表任何原子或基团，所述虚线代表C-C键或者不代表任何原子或基团，其特征在于，所述倍他米松中间体Ⅰ的制备，是以由化合物Ⅱ为底物，经加成反应制得化合物Ⅲ，然后再经取代反应，得到化合物Ⅰ，所述制备过程的化学反应方程式为：2.根据权利要求1所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述加成反应，是指化合物Ⅱ，在加热下，经亚硫酸氢钠水溶液处理，制得化合物Ⅲ。3.根据权利要求1所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述加成反应，反应温度为50-80℃，反应时间为0.5-2h。4.根据权利要求2所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ亚硫酸氢钠的加入量，按照摩尔比，化合物Ⅱ：亚硫酸氢钠＝1:5-10。5.根据权利要求1所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述取代反应，是指化合物Ⅲ在氰化试剂的作用下制备化合物Ⅰ。6.根据权利要求5所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述氰化试剂为氰化钠或氰化钾中的任一种。7.根据权利要求5所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅲ和氰化试剂加入量，按照摩尔比，化合物Ⅲ：氰化试剂＝1:1。8.根据权利要求5所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅲ先与有机溶剂混合均匀，再加入氰化试剂处理，制得化合物Ⅰ。2CN109942659A说明书1/5页倍他米松中间体的合成方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种倍他米松中间体的合成方法。背景技术[0002]甾体激素类药物(steroidhormonedrugs)是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物，是临床上一类重要的药物，主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。倍他米松作为重要的肾上腺皮质激素类药物，为地塞米松的同分异构体，作用与波尼松龙和地塞米松相同，具有抗炎、抗风湿、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，倍他米松及其类似物已成为临床使用最广泛的药物之一。药理研究表明，倍他米松的药效与C17侧链密切相关，因此开发倍他米松C17侧链合成方法具有十分重要的意义。其结构式如下所示：[0003][0004]对于倍他米松及其类似物的合成，大部分难点集中在17位侧链的合成，为了合成17位侧链，目前较好的办法是先引入17β-CN；中国专利申请号为201310595026.0，公开号为CN103641878A的专利文献公开了一种倍他米松17位侧链的合成方法，其合成路线如下所示：[0005][0006]1992年Carruthers等人在J.Org.Chem.1992.57.961-965.报道，以9α-OH-4AD为底物，通过氰化方法构建17位侧链，其合成路线如下所示：[0007][0008]这两种合成路线，都是通过氰化方法构建17位侧链，但由于16β-甲基的存在，氰化反应副反应多、收率低、产物质量差，且由于所需氰化试剂过量，存在巨大的安全隐患。3CN109942659A说明书2/5页[0009]以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。发明内容[0010]本发明的目的在于提出一种安全、环保、收率高、纯度高的倍他米松中间体的合成方法，已解决上述现有技术存在的安全隐患大、不环保、反应收率低、中间体纯度不高的问题。[0011]为此，本发明提出一种倍他米松中间体的合成方法，具体技术方案如下：[00