倍他米松的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112341510A(43)申请公布日2021.02.09(21)申请号202011262083.3(22)申请日2020.11.12(71)申请人湖南新合新生物医药有限公司地址415400湖南省常德市津市市嘉山工业新区(72)发明人吴亚克曾春玲靳志忠刘喜荣刘家贝谢承哲(74)专利代理机构广州华进联合专利商标代理有限公司44224代理人侯武娇(51)Int.Cl.C07J5/00(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称倍他米松的制备方法(57)摘要本发明涉及一种倍他米松的制备方法；在该制备方法中，先将9β,11β‑环氧‑16β‑甲基孕甾‑1,4‑二烯‑17α,21‑二醇‑3,20‑二酮和氢氟酸进行开环上氟反应，得到含倍他米松的混合物；然后于5℃以下，将含倍他米松的混合物与淬灭液混合至澄清，得到溶凊液；再在溶凊液中滴加水进行水析，然后加入碱液，离心得到精制的倍他米松；其中，淬灭液包括第一有机溶剂、第二有机溶剂和水，第一有机溶剂、所述第二有机溶剂和所述水的体积比为(2.5～4.5):(2.5～5.5):(1～3)；第一有机溶剂选自乙酸丁酯、氯仿、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种，第二有机溶剂为小分子有机醇。该制备方法的收率高、产物纯度高且工艺步骤简单。CN112341510ACN112341510A权利要求书1/2页1.一种倍他米松的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将倍他米松环氧化物和氢氟酸进行开环上氟反应，得到含倍他米松的混合物；于5℃以下，将所述含倍他米松的混合物与淬灭液混合至澄清，得到溶凊液；在所述溶凊液中滴加水进行水析，然后加入碱液，离心得到精制的倍他米松；其中，所述淬灭液包括第一有机溶剂、第二有机溶剂和水，在所述淬灭液中所述第一有机溶剂、所述第二有机溶剂和所述水的体积比为(2.5～4.5):(2.5～5.5):(1～3)；所述第一有机溶剂选自乙酸丁酯、氯仿、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种，所述第二有机溶剂为小分子有机醇；所述倍他米松环氧化物的结构如式(1)所示：2.如权利要求1所述的倍他米松的制备方法，其特征在于，在所述溶凊液中滴加水进行水析的步骤中，通过控制所述水的滴加速度，以使体系的温度保持在0℃～5℃；和/或在所述加入加碱液的步骤中，通过控制所述碱液的加入速度，以使体系的温度保持在0℃～5℃。3.如权利要求1所述的倍他米松的制备方法，其特征在于，所述淬灭液和所述水析步骤所用的水的体积比为(6～13):(10～30)。4.如权利要求1所述的倍他米松的制备方法，其特征在于，在将所述含倍他米松的混合物与淬灭液混合的步骤包括如下步骤：将所述含倍他米松的混合物加入所述淬灭液中，并控制所述含倍他米松的混合物的加入速度，以使体系的温度保持在-10℃～5℃。5.如权利要求1～4任一项所述的倍他米松的制备方法，其特征在于，所述小分子有机醇选自碳原子数为1～5的有机醇。6.如权利要求1～4任一项所述的倍他米松的制备方法，其特征在于，所述淬灭液选自氯仿、异丙醇及水的混合物，二氯甲烷、乙醇及水的混合物，或乙酸乙酯、甲醇及水的混合物。7.如权利要求1～4任一项所述的倍他米松的制备方法，其特征在于，所述开环上氟反应的条件为：于-50℃～0℃下反应2h～5h。8.如权利要求7所述的倍他米松的制备方法，其特征在于，在所述开环上氟反应中，所述氢氟酸以质量浓度为65％～70％的氢氟酸水溶液的形式加入；所述倍他米松环氧化物以质量浓度为10％～20％的有机溶液的形式加入；所述开环上氟反应的包括如下步骤：将所述氢氟酸水溶液滴入所述倍他米松环氧化物的有机溶液中，进行开环上氟反应，得到含倍他米松的混合物；2CN112341510A权利要求书2/2页其中，所述倍他米松环氧化物的有机溶液和所述氢氟酸水溶液的体积比为(5～10):(0.5～3.5)。9.如权利要求8所述的倍他米松的制备方法，其特征在于，所述倍他米松环氧化物的有机溶液中的有机溶剂选自乙酸丁酯、氯仿、正丁醇、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种。10.如权利要求1～5任一项所述的倍他米松的制备方法，其特征在于，所述碱液的质量浓度为10％～40％；所述碱液中的碱选自碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐及氨中的至少一种。3CN112341510A说明书1/8页倍他米松的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种倍他米松的制备方法。背景技术[0002]倍他米松是一种高效含卤皮质激素类药物，能作用于人体的糖代谢过程，从而能缓解机体组织应对损害性刺激时所产生的病理变化，疗效高、副作用小，可治疗红斑狼疮、风湿性关节炎、哮喘等重病，在国际临床被广泛应用。在临床应用倍他米松时，对倍他米松的产品质量要求严格。