一种磷酸替米考星的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105837648A(43)申请公布日2016.08.10(21)申请号201510733068.5(22)申请日2015.11.02(71)申请人湖北龙翔药业科技股份有限公司地址435402湖北省黄冈市武穴市龙坪镇五里村(72)发明人陈清平王存亮许灵艳郭建武王铭宏(74)专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所11038代理人苏红梅(51)Int.Cl.C07H17/08(2006.01)C07H1/02(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种磷酸替米考星的制备方法(57)摘要本发明涉及一种磷酸替米考星的制备方法，以酒石酸泰乐菌素为原料，经过酸性条件下水解、碱化萃取、胺化、加入五氧化二磷和少量水进行磷酸化，充分搅拌使其成盐，至固体析出完全后离心分离，真空干燥得磷酸替米考星。本发明的制备方法直接在胺化液中加入五氧化二磷和少量水进行磷酸化，磷酸替米考星从有机溶剂中析出，最终摩尔收率高达95％以上，且工艺路线简单，容易操作，不需要喷雾干燥生产设备，成产成本低，使用的用机溶剂可以循环套用。CN105837648ACN105837648A权利要求书1/1页1.一种磷酸替米考星的制备方法，该方法包括：水解泰乐菌素或其药用盐，得到水解液；用有机溶剂一碱化萃取水解液，收集有机层；向有机层中加入3,5-二甲基哌啶、甲酸、合适的有机溶剂二，进行胺化反应，得到胺化液；向胺化液中加入五氧化二磷和水进行磷酸化反应。2.权利要求1的制备方法，该方法还包括：分离的步骤，磷酸化反应结束后，分离固体，得到磷酸替米考星；可选择地，干燥得到的磷酸替米考星。3.权利要求1或2的制备方法，其中所述的泰乐菌素要用盐为酒石酸泰乐菌素、磷酸泰乐菌素、泰乐菌素盐酸盐、泰乐菌素硫酸盐或泰乐菌素乳酸盐，优选为酒石酸泰乐菌素或磷酸泰乐菌素。4.权利要求1-3任一项的制备方法，其中水解反应是在酸性条件下进行，优选的水解反应溶液的pH值为1.5～2.0，具体地，水解反应是将泰乐菌素或其药用盐溶解于水中，加入酸(例如硫酸、盐酸、醋酸等，优选加入硫酸)，调节反应溶液的pH值为1.5～2.0，升温至35～50℃，保温1.5～2.5小时。5.权利要求4的制备方法，其中硫酸的质量浓度为10％～30％。6.权利要求1-5任一项的制备方法，其中碱化萃取是向水解液中加入有机溶剂一，在pH值为8～13的碱性条件下萃取后，收集有机层，优选地，水解液与有机溶剂的体积比为0.8～1.2:1；优选使用氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氨水溶液调节pH值；更优选使用质量浓度为25％～35％的氢氧化钠溶液调节pH值。7.权利要求6任一项的制备方法，其中有机溶剂一选自二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸丁酯或其任意组合，优选为醋酸丁酯；优选地，有机溶剂二选自二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸丁酯或其任意组合，优选为乙酸乙酯。8.权利要求1-7任一项的制备方法，其中泰乐菌素或其盐与3,5-二甲基哌啶的摩尔比为1:1～1.5，优选地，泰乐菌素或其盐与甲酸的摩尔比为1:1～1.5；优选地，甲酸与有机溶剂二的质量/体积比为1:10～15。9.权利要求1-8任一项的制备方法，其中胺化反应在温度为60～80℃的条件下进行，优选的反应时间为2～4小时。10.权利要求1-9任一项的制备方法，其中向胺化液中加入的五氧化二磷与泰乐菌素或其盐的摩尔比为0.6～0.65:1；优选地，向胺化液中加入的五氧化二磷与水的摩尔比为1:2.5～4；具体地，磷酸化反应是将五氧化二磷加入到胺化液中，滴加水，搅拌使其成盐，至固体析出完全后分离，干燥，得磷酸替米考星。2CN105837648A说明书1/4页一种磷酸替米考星的制备方法技术领域[0001]本发明属于兽药领域，具体涉及一种磷酸替米考星的制备方法。背景技术[0002]替米考星(Tilmicosin)是Elanco公司于20世纪80年代研制成功的一种供畜禽类动物使用的大环内酯类抗生素。作为一种应用较为广泛的兽药，替米考星不仅对所有的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、螺旋体等具有较强的抑制作用，而且对胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌及多种畜禽霉形体也有很强的抗菌活性。[0003]替米考星是由泰乐菌素半合成的，与泰乐菌素相比，其抗菌活性更强，临床应用效果更好。[0004]目前，国内的替米考星的合成路线主要有两条。一条是泰乐菌素发酵液经过预处理后，经过甲酰基胺化还原，再在酸性条件下水解生成替米考星，如中国专利CN102659878A公开的《一种利用泰乐菌素发酵液合成替米考星及磷酸替米考星的方法》，这种制备方法的不足在于：由于碳霉糖还未水解掉直接胺化，空间位阻效应导致胺化不完全，杂质超标。另一条是磷酸泰乐菌素先