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(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115626941A(43)申请公布日2023.01.20(21)申请号202211638113.5(22)申请日2022.12.20(71)申请人山东久隆恒信药业有限公司地址251100山东省德州市齐河县华店乡华店创业园(72)发明人马居良方震陈泽武曹振丽杨范范王瑞萍郑真真(51)Int.Cl.C07H1/00(2006.01)C07H17/08(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种磷酸替米考星的合成方法(57)摘要本申请属于化学合成技术领域,具体涉及一种磷酸替米考星的合成方法。本发明为解决磷酸替米考星胺化过程中因水解液中水分除去不彻底和反应过程中产生的水分对产品质量、收率的影响,而在胺化反应中加入除水剂原甲酸三甲酯,利用酸性条件下原甲酸三甲酯容易与水反应的特性高效,快速除去体系中的水分,保证反应顺利进行,所得磷酸替米考星产品收率高,纯度高。CN115626941ACN115626941A权利要求书1/1页1.一种磷酸替米考星的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:S1:将酒石酸泰乐菌素溶解于水中,用稀盐酸调节pH=1.5‑1.6后,40‑42℃保温1.5h后,降温至20℃,加入醋酸丁酯,用氢氧化钠溶液调节pH=10.5‑11.5,搅拌分层,有机相加入无水硫酸钠搅拌干燥2h,离心后的滤液备用;S2:滤液中加入原甲酸三甲酯,3,5‑二甲基哌啶和无水甲酸,搅拌升温到70℃保温2h后,降温至20℃,加入水,用85%的磷酸调节pH=5.5,搅拌30min后静置分层,水相离心喷雾得磷酸替米考星。2.根据权利要求1所述的磷酸替米考星的合成方法,其特征在于,步骤S1中所述酒石酸泰乐菌素与水的质量比为1:2‑2.5。3.根据权利要求1所述的磷酸替米考星的合成方法,其特征在于,步骤S1中所述稀盐酸浓度为15%。4.根据权利要求1所述的磷酸替米考星的合成方法,其特征在于,步骤S1中所述醋酸丁酯的用量为酒石酸泰乐菌素重量的2‑3倍。5.根据权利要求1所述的磷酸替米考星的合成方法,其特征在于,步骤S1中所述无水硫酸钠的用量为醋酸丁酯重量的5%‑10%。6.根据权利要求1所述的磷酸替米考星的合成方法,其特征在于,步骤S2中所述原甲酸三甲酯的用量为酒石酸泰乐菌素重量的0.1‑0.2倍。7.根据权利要求1所述的磷酸替米考星的合成方法,其特征在于,步骤S2中所述3,5‑二甲基哌啶的用量为酒石酸泰乐菌素和3,5‑二甲基哌啶的摩尔比为1:1.1‑1.2。8.根据权利要求1所述的磷酸替米考星的合成方法,其特征在于,步骤S2中所述无水甲酸的用量为酒石酸泰乐菌素和甲酸的摩尔比为1:2.0‑2.3。9.根据权利要求1所述的磷酸替米考星的合成方法,其特征在于,步骤S2中所述水的用量为酒石酸泰乐菌素重量的2‑3倍。2CN115626941A说明书1/4页一种磷酸替米考星的合成方法技术领域[0001]本申请属于化学合成技术领域,具体涉及一种磷酸替米考星的合成方法。背景技术[0002]磷酸替米考星化学名为:4A‑O‑脱(26‑二脱氧‑3‑C‑甲基‑L‑核糖‑吡喃己基)‑20‑脱氧‑20‑(3,5‑二甲基‑1‑哌啶基)‑[20(顺式:反式)]泰乐菌素,化学式:C46H80N2O13.H3PO4,分子量:967.14,结构式为:。[0003]磷酸替米考星的用途为:主用于防治敏感菌引起的牛肺炎和乳房炎,也用于猪、鸡的支原体病。[0004]磷酸替米考考星是替米考星(Tilmicosin)与磷酸形成的磷酸盐;是20世纪80年代由英国公司开发成功的一种由泰乐菌素半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素,由于其特殊的抗菌活性和药动学特征,该药已被批准临床用于牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物感染性疾病的防治,特别是畜禽呼吸道疾病,如家畜放线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病和鸡霉形体病等及泌乳动物乳房炎的治疗;磷酸替米考考星具有与泰乐菌素类似的分子结构和抗菌谱,但对某些病原菌的抗菌活性比泰乐菌素更强,近年来,磷酸替米考星合成路线已趋于成熟,主要起始原料为酒石酸泰乐菌素生与酒石酸泰乐菌素。[0005]专利CN114133417A一种提高磷酸替米考星质量的生产方法,该方法将酒石酸泰乐菌素浓缩液经过乙酸丁酯萃取、胺化合成、酸提水解、脱色、结晶、真空干燥得到替米考星,磷酸萃取后,使用高速离心喷雾干燥机对磷酸萃取液进行干燥处理,获得磷酸替米考星粉末。胺化合成前,向萃取液中加入无水硫酸钠进行搅拌处理,一方面极大的缩短了乙酸丁酯萃取静止分水的时间,另一方面大大去除了萃取液内部的水分,在特定时机加入特定量的无水硫酸钠,使萃取液中的水分低于2.0%,避免了后续胺化反应不充分,使胺化反应彻底,提高了磷酸替米考星的质量,胺化合成反应中泰乐菌素