一种替米考星的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111269275A(43)申请公布日2020.06.12(21)申请号202010157326.0(22)申请日2020.03.09(71)申请人浙江康牧药业有限公司地址312400浙江省绍兴市嵊州市经济开发区城北区(72)发明人袁庆叶海波王法平(74)专利代理机构杭州杭诚专利事务所有限公司33109代理人尉伟敏(51)Int.Cl.C07H1/00(2006.01)C07H17/08(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称一种替米考星的制备方法(57)摘要本发明涉及制药工程领域，尤其涉及一种替米考星的制备方法。包括以下步骤：在一定温度条件下，以泰乐菌素酒石酸盐与3，5-二甲基哌啶为原料，使其两者在极性溶剂介质中发生Mannich缩合反应，得到中间态物质，将中间态物质经过还原后得到中间体，中间体经脱糖后即可得到替米考星。本发明克服了现有技术中的替米考星制备方法需要用到较多催化剂，同时催化剂易掺杂到产物中导致纯度较低的缺陷，因此本发明与现有技术相比采用了不同的合成路线，在省略了催化剂的条件下，能够高效地合成了替米考星；同时有效减少反应时间，从而提升了替米考星的生产效率，并且合成得到的替米考星纯度更高。CN111269275ACN111269275A权利要求书1/1页1.一种替米考星的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在一定温度条件下，以泰乐菌素酒石酸盐与3，5-二甲基哌啶为原料，使其两者在极性溶剂介质中发生Mannich缩合反应，得到中间态物质；(2)将中间态物质经过还原得到中间体；(3)中间体经脱糖后得到替米考星。2.根据权利要求1所述的一种替米考星的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的具体步骤如下：将酒石酸泰乐菌素溶于水后滴加液碱调节pH，然后加入极性溶剂介质萃取，萃取结束后干燥有机层，之后向有机溶液中加入3，5-二甲基哌啶反应得到中间态物质。3.根据权利要求1或2所述的一种替米考星的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中泰乐菌素酒石酸盐与3，5-二甲基哌啶之间的当量比为1：1～2.5。4.根据权利要求3所述的一种替米考星的制备方法，其特征在于，所述泰乐菌素酒石酸盐与3，5-二甲基哌啶的反应温度为40～65℃。5.根据权利要求1或2所述的一种替米考星的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中得到的中间态物质其结构如下式(Ⅰ)所示：6.根据权利要求1所述的一种替米考星的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所使用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、二乙基甲氧基硼烷或者四氢铝锂中的一种。7.根据权利要求4所述的一种替米考星的制备方法，其特征在于，所述还原剂的使用当量为中间态物质的1.0～4.4倍。8.根据权利要求1或6或7所述的一种替米考星的制备方法，其特征在于，所述还原反应温度为-10～40℃。9.根据权利要求1所述的一种替米考星的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)具体步骤如下：向上一步反应液中加入硫酸水溶液，调PH至1～3，反应0.5～5小时后分层，并水层中滴加氢氧化钠溶液，调PH至8～11，析出替米考星，经过滤、水洗以及烘干后即得成品替米考星。2CN111269275A说明书1/5页一种替米考星的制备方法技术领域[0001]本发明涉及制药工程领域，尤其涉及一种替米考星的制备方法。背景技术[0002]替米考星是一种较新的由泰乐菌素半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素，化学名称为4A-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-L-核糖-吡喃己基)-20-脱氧-20-(3,5-二甲基-1-哌啶基)-[20(顺式：反式)]泰乐菌素，分子式C46H80N2O13，分子量869.15。替米考星的抗菌谱与泰乐菌素相似，但在抗出血败血性巴斯德氏菌(英语：Pasteurellamultocida)和溶血性巴斯德氏菌方面有增强作用。20世纪80年代开发成功，最初使用ChemicalbookEL-870作为代号，其制剂有替米考星可溶性粉、预混剂(20％)、注射液。1990年在多数欧洲国家获得批准，1992年在美国获得批准，并收录于美国药典。中国国内也已经有一些企业获得批准生产替米考星。由于其特殊的抗菌活性和药动学特征，该药已被批准临床用于牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物感染性疾病的防治。尤其是畜禽呼吸道疾病，如家畜放线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病和鸡霉形体病等及泌乳动物乳房炎的治疗。[0003]替米考星是在研究泰乐菌素脱糖后进行醛基的胺化反应得到的一个活性很好的产物，该胺化反应采用以甲酸作催化剂的Leuckart-Wallach反应，能获得收率很高的替米考星。例如申请号为CN201110403191.2的一种替米考星的制备方法，以磷酸泰乐菌素为