一种阿哌沙班片的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106420651A(43)申请公布日2017.02.22(21)申请号201610856260.8(22)申请日2016.09.28(71)申请人乐普药业股份有限公司地址466200河南省周口市项城市平安大道东段216号(72)发明人张明侯静刘文省徐小帆吴洪仙(74)专利代理机构郑州联科专利事务所(普通合伙)41104代理人时立新张丽(51)Int.Cl.A61K9/36(2006.01)A61K31/4545(2006.01)A61P7/02(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种阿哌沙班片的制备方法(57)摘要一种阿哌沙班片的制备方法，步骤如下：（1）将阿哌沙班与润湿剂、崩解剂混匀；（2）将步骤（1）所得的混合物干法制粒；（3）将塑形剂与步骤（2）所得颗粒按等量递增法混匀后干法制粒；（4）将塑形剂与步骤（3）颗粒按等量递增法混匀后干法制粒；（5）将步骤（4）颗粒与处方量中剩余塑形剂混匀后干法制粒；（6）将步骤（5）制备好的颗粒与润滑剂混匀；（7）将步骤（6）所得颗粒进行压片，制得片芯；（8）对片芯进行包衣，包衣增重为片芯重量的3-5%。本发明通过混合压制粉碎技术，使阿哌沙班在不断混合粉碎过程中与可溶性辅料相互融合，在体内溶出时利于阿哌沙班的溶解，提高主药的快速溶出，从而增加生物利用度。CN106420651ACN106420651A权利要求书1/1页1.一种阿哌沙班片的制备方法，其特征在于，步骤如下：（1）将处方量阿哌沙班与润湿剂、崩解剂混合均匀；（2）将步骤（1）所得的混合物干法制粒，压力控制在5-25MPa，颗粒粒度在0.1-1.0mm；（3）将塑形剂与步骤（2）所得颗粒按等量递增法混合，混合均匀后使用干法制粒，压力控制在5-25MPa，颗粒粒度在0.1-1.0mm；（4）将塑形剂与步骤（3）颗粒按等量递增法混合，混合均匀后使用干法制粒，压力控制在5-25MPa，颗粒粒度在0.1-1.0mm；（5）将步骤（4）颗粒与处方量中剩余塑形剂混合，混合均匀后使用干法制粒，压力范围控制在5-25MPa，颗粒粒度为0.1-0.5mm；（6）将步骤（5）制备好的颗粒与润滑剂混合均匀；（7）将步骤（6）所得颗粒进行压片，制得片芯；（8）包衣液配置：将包衣粉加入水制备成5wt%的包衣液；（9）将步骤（7）制得的片芯放入步骤（8）的包衣液中进行包衣，包衣增重为片芯重量的3-5%。2.根据权利要求1所述的阿哌沙班片的制备方法，其特征在于，阿哌沙班﹕塑形剂﹕润湿剂﹕崩解剂﹕润滑剂的重量比为2.5﹕(90-95)﹕(1.0-2.5)﹕(1.0-2.5)﹕(0.5-2.5)。3.根据权利要求1或2所述的阿哌沙班片的制备方法，其特征在于，所述塑形剂为乳糖与微晶纤维素的混合物，且二者的质量比为（1.5-3.0）﹕1。4.根据权利要求1或2所述的阿哌沙班片的制备方法，其特征在于，所述润湿剂为十二烷基硫酸钠。5.根据权利要求1或2所述的阿哌沙班片的制备方法，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。6.根据权利要求1或2所述的阿哌沙班片的制备方法，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。2CN106420651A说明书1/7页一种阿哌沙班片的制备方法技术领域[0001]本发明属于化学药物制剂领域，具体涉及一种阿哌沙班片的制备方法。背景技术[0002]阿哌沙班（Apixaban）化学名称：4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺;4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-唑唑并[3,4-C]吡啶-3-羰胺;分子式为：C25H25N5O4;分子量为：459.50.结构式如下：阿哌沙班披露于美国6，967，208（根据于2002年9月17日提交的美国专利申请10/245,122），将其全面内容通过引用的方式并入本申请，所述阿哌沙班具有凝血因子Xa抑制剂的用途，将其开发为用于需要使用抗血栓药的多种适应症的口服给药方式。[0003]阿哌沙班的水溶性（在所有生物学pH情况下为40ug/ml）表明具有小于10mg阿哌沙班（剂量/溶解度比例=250ml）的片剂不会显示溶出度受限的吸收，这因为仅在所诉剂量/溶解度比例大于250ml是才预期溶出度限制。基于对所诉剂量和溶解度的考虑，化合物的粒度不是实现一致血浆分布的关键，这是根据生物药剂学分类系统所做的预测。然而，确定的是使用湿法制粒方法制备的制剂以及将阿哌沙班药物进行微粉后制备的制剂产生并非最近的暴露，湿法制粒技术重复性差，颗粒硬度低，以及原料进行微粉损失过多等缺点，