一种纳普醚醇分散体及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107802603A(43)申请公布日2018.03.16(21)申请号201711338502.5A61P1/10(2006.01)(22)申请日2017.12.14(71)申请人乐普制药科技有限公司地址318000浙江省台州市椒江区滨海路27号(72)发明人潘裕生宋林奇张金梁俞悦王海翔洪华斌(74)专利代理机构杭州求是专利事务所有限公司33200代理人郑海峰(51)Int.Cl.A61K9/16(2006.01)A61K31/485(2006.01)A61K47/38(2006.01)A61P25/04(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称一种纳普醚醇分散体及其制备方法(57)摘要本发明公开一种纳普醚醇固体分散体，其包含纳普醚醇和羟丙甲纤维素，两者以1：(1-20)的质量比组成。通过一定的工艺将纳普醚醇制成固体分散体，降低纳普醚醇原料的吸湿性。制备的固体分散体吸湿性得到改善，提高贮存过程中的稳定性。CN107802603ACN107802603A权利要求书1/1页1.一种纳普醚醇固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含纳普醚醇和羟丙甲纤维素，所述的纳普醚醇和羟丙甲纤维素的质量比为1：(1-30)。2.根据权利要求1所述的纳普醚醇固体分散体，其特征在于，所述的纳普醚醇和羟丙甲纤维素的质量比为1：(0.1-20)。3.根据权利要求1或2所述的纳普醚醇固体分散体，其特征在于，所述的羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素E3、羟丙甲纤维素E5、羟丙甲纤维素E15、羟丙甲纤维素E30、羟丙甲纤维素K100中的至少一种。4.一种制备如权利要求1所述的纳普醚醇固体分散体的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将纳普醚醇和羟丙甲纤维素溶于水，制成质量百分比浓度为1-10％溶液备用；所述的纳普醚醇和羟丙甲纤维素的质量比为1：(1-30)；(2)采用流化床，将溶液进行喷雾干燥，得到干燥固体即成。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤(2)喷雾干燥的喷雾速率为1g/min，物料温度为50℃。2CN107802603A说明书1/4页一种纳普醚醇分散体及其制备方法技术领域[0001]本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种纳普醚醇分散体的制备方法。技术背景[0002]纳普醚醇(Naloxegoloxalate)为阿斯利康开发的一种选择性的阿片拮抗剂，治疗阿片样物质全身的便秘。2014年被批准用于患有慢性的非癌症疼痛的病人。纳普醚醇片是阿斯利康从nektar买入，并于2015年3月在美国上市。商品名为：MOVANTIK。纳普醚醇的化学名为：(5α,6α)-17-烯丙基-6-(2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosan-22-氧基)-4,5环氧吗啡烷-3,14-二醇草酸。[0003]结构式如下：[0004][0005]阿片类药物是治疗中重度疼痛的最主要药物，但其在有效缓解疼痛的同时，其不良反应较多，涉及呼吸系统(抑制呼吸)、中枢神经系统(嗜睡、思维力减弱)、消化系统(恶心、呕吐、便秘和括约肌紧张)、泌尿系统(尿少、尿潴留)及皮肤(过敏反应)等，本类药物反复应用易产生依懒性。[0006]便秘是阿片类药物最常见的重要不良反应之一，当阿片类药物与胃肠道中的阿片受体结合时，抑制了胃肠道的蠕动和分泌，可能会发生阿片类药物引起的便秘(OIC)。OIC定义为开始阿片类药物治疗后排便习惯具有以下任何一种变化：排便频率减少、排便困难加重、有不完全性指肠排空或大便较硬。慢性非癌性疼痛患者中，OIC患病率范围从40％到50％。在一项对322例每日服用阿片类药物治疗慢性疼痛患者的调查中，33％的患者漏服、减少或停止使用阿片类药物来缓解排便。便秘如得不到及时控制，可引起严重的并发症，成为有效缓解疼痛的最大障碍。[0007]2014年FDA批准Naloxegol,一种μ阿片受体拮抗剂，上市的片剂规格为12.5mg和25mg。在三期临床中，首次服用纳普醚醇片25mg，能够在短时间内提高自发性的肠蠕动，持续一周服用，能够显著的提高自发性的肠蠕动。服对于阿片样物质引起的便秘患者，于安慰剂比较，服用纳普醚醇的患者排便显著增加，并且没有减少阿片类药物介导的镇痛作用。[0008]纳普醚醇为草酸盐，具有草酸和酚羟基，易溶于水，易吸湿。经检测纳普醚醇草酸3CN107802603A说明书2/4页盐的平衡吸湿曲线如图1：[0009]纳普醚醇的易吸湿性造成原料含量的降低和杂质增加的风险，同时纳普醚醇的较强的吸潮性对制剂生产的湿度控制提出了较高的要求。为了提高原料的稳定性和制剂生产的适应性，降低纳普醚醇的吸湿性就是迫切需要解决的问题。[0010]降低药物吸湿性的方法主要有降