盐酸法舒地尔的合成及提纯方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN102020636A*(12)发明专利申请(10)申请公布号CN102020636A(43)申请公布日2011.04.20(21)申请号201010558960.1(22)申请日2010.11.25(71)申请人江苏万邦生化医药股份有限公司地址221004江苏省徐州市金山桥经济开发区杨山路6号申请人上海复星医药（集团）股份有限公司(72)发明人辛海强乔德水林彬李孝成高雪芹(74)专利代理机构上海东亚专利商标代理有限公司31208代理人董梅李颖薇(51)Int.Cl.C07D401/12(2006.01)权利要求书2页说明书4页(54)发明名称盐酸法舒地尔的合成及提纯方法(57)摘要本发明涉及一种盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，包括在5-异喹啉磺酸中，加N,N-二甲基甲酰胺和二氯亚砜，得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐；二氯甲烷中，加5-异喹啉磺酰氯盐酸盐、水和碳酸氢钠，得5-异喹啉磺酰氯溶液；5-异喹啉磺酰氯溶液0℃滴加到高哌嗪中，得六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓溶液；分三步除去杂质：用酸液调pH值至4.5～5.5，萃取弃去溶有二聚物杂质的有机相；用碱调pH值至9.5～10.5，萃取，弃去溶有高哌嗪杂质和大部分色素的水相；过硅胶除去残留色素；最后洗涤、干燥、抽滤后，0℃以下，滴加盐酸-乙醇溶液，搅拌下析晶，制得盐酸法舒地尔。优点是：通过三步提纯工艺有效除去三类杂质，产品纯度高达99.9%以上。CN10263ACCNN102020636102020650AA权利要求书1/2页1.一种盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，以5-异喹啉磺酸为起始原料，经包括氯化、与高哌嗪综合、酸碱处理步骤得到高纯产品，其特征在于，依下述步骤：第一步：在5-异喹啉磺酸中，先加入催化剂N,N-二甲基甲酰胺，再加入二氯亚砜，其中，5-异喹啉磺酸与催化剂的质量比为8～12:1，搅拌，加热回流反应，反应温度为75～85℃，制得5-异喹啉磺酰氯盐酸盐（A）；第二步：在二氯甲烷中，先加入5-异喹啉磺酰氯盐酸盐（A），再加入水，搅拌下慢慢加入碳酸氢钠，调节体系pH值至中性，静置分液，将水层用二氯甲烷萃取多次，合并有机层，有机层干燥后，抽滤，制得5-异喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液；第三步：在保持体系温度不超过0℃下缓慢将5-异喹啉磺酰氯（B）的二氯甲烷溶液滴加到高哌嗪和二氯甲烷配成的溶液中，所述5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪的质量比为1:2～4，滴加完毕后在室温下反应制得六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓（C）粗品的二氯甲烷溶液；第四步：去除杂质，依序分三步：步骤A，溶液用酸液调节体系pH值至4.5～5.5，静置分液，并用二氯甲烷萃取水相，弃去溶有二聚物杂质的有机相；步骤B，溶液用碱液调节体系pH值至9.5～10.5，静置分液，并用二氯甲烷萃取水相，弃去溶有高哌嗪杂质和大部分色素的水相；步骤C，溶液快速过柱层板硅胶除去残留色素，制得提纯的六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液；第五步：将六氢-1-(5—磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓的二氯甲烷溶液洗涤、干燥、抽滤后，冷却到0℃以下，滴加盐酸-乙醇溶液，搅拌下析晶，制得盐酸法舒地尔（D）；合成方程式如下：2CCNN102020636102020650AA权利要求书2/2页。2.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，其特征在于：在第一步中，所述的反应时间为0.8～1.5小时。3.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，其特征在于：第二步中，所述的有机层干燥采用无水硫酸镁，干燥时间为1～2小时。4.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，其特征在于：在第四步中，所述的酸液为浓度0.8～1.2mol/L的盐酸溶液。5.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，其特征在于：在第四步中，所述的碱液为浓度0.8～1.2mol/L的氢氧化钠水溶液。6.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，其特征在于：在第五步中，所述的洗涤为用pH值9.5～10.5的碱液洗涤两次，用水洗涤一次，和用饱和食盐水洗涤一次；所述的干燥为用无水硫酸镁干燥。7.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔的合成及提纯方法，其特征在于：对第五步中析晶制得的盐酸法舒地尔再用乙醇水溶液重结晶。3CCNN102020636102020650AA说明书1/4页盐酸法舒地尔的合成及提纯方法技术领域[0001]本发明为涉及有机合成领域，尤其是一种盐酸法舒地尔的合成及提纯方法。背景技术[0002]盐酸法舒地尔是一种具有广泛药理作用的新型药物，它的分子结构为5-异喹啉磺酰胺衍生物，为RHO激酶抑制物，通过增加肌球蛋白轻链磷酸