化合物盐酸法舒地尔的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113372329A(43)申请公布日2021.09.10(21)申请号202110661695.8(22)申请日2021.06.15(71)申请人华东理工大学地址200237上海市徐汇区梅陇路130号(72)发明人赵建宏王丁丁杨武林牛金铭朱俊吴炜婷喻捷孙缜徐小丽(74)专利代理机构上海智信专利代理有限公司31002代理人郑暄豆欣欣(51)Int.Cl.C07D401/12(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图2页(54)发明名称化合物盐酸法舒地尔的制备方法(57)摘要本发明涉及一种高效、经济的盐酸法舒地尔的合成新工艺，制备方法包括以下步骤：合成路线以廉价易得的乙二胺为起始原料，通过磺酰胺化，Boc保护获得中间叔丁基‑(N‑(2‑氨乙基)‑5‑异喹啉磺酰胺)氨基甲酸酯(5)，进而经过叠缩工艺获得盐酸法舒地尔，其中包括亲核取代、脱保护、环化和成盐四个步骤。盐酸法舒地尔(1)的总收率为67.1％，纯度高达99.94％。与传统工艺相比，路线中避免使用价格昂贵的高哌嗪及其衍生物作为合成中间体，工艺的优势包括原料廉价易得、操作简单、成本低、环境友好、适合工业化生产。CN113372329ACN113372329A权利要求书1/1页1.一种化合物盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于：所述的方法包括如下步骤：(1)将5‑异喹啉磺酰氯置于第一有机溶剂中，滴加到乙二胺、固体碱和第一有机溶剂的混合溶剂中，于20～25℃下反应2～5h，通过酸碱处理，得到N‑(2‑氨乙基)‑5‑异喹啉磺酰胺；(2)将步骤(1)得到的N‑(2‑氨乙基)‑5‑异喹啉磺酰胺、碱、第二有机溶剂与水混合，搅拌后滴加(Boc)2O溶液，滴加完毕后反应0.5～2h，对反应后的反应体系进行萃取分离，将有机相分离干燥后浓缩得到叔丁基‑(2‑(5‑异喹啉磺酰胺)乙基)氨基甲酸酯；(3)将步骤(2)中得到的叔丁基‑(2‑(5‑异喹啉磺酰胺)乙基)氨基甲酸酯溶于第三有机溶剂中，在50～55℃条件下与1，3‑二取代丙烷发生亲核取代反应，得到化合物(6)；(4)将步骤(3)中所得的化合物(6)在酸性条件下脱保护，之后碱性条件下环合得到法舒地尔，与盐酸成盐得到盐酸法舒地尔。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，按以下步骤进行酸碱处理：向反应液中滴加盐酸溶液，调pH值至2～3，分液，弃去有机层；水层滴加碱液调pH值至7～8，所述的碱液为碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；搅拌，析出白色固体，加饱和食盐水促进固体析出，抽滤，滤饼经干燥，得到N‑(2‑氨乙基)‑5‑异喹啉磺酰胺。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的第一有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙二胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种；所述的第二有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲醇或乙醇中的一种或多种；所述的第三有机溶剂为二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、甲苯、醋酸异丙酯、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(1)中，固体碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；在所述的步骤(2)中，碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺；在所述的步骤(3)中，取代基为氯、溴、对甲苯磺酸酯、或甲烷磺酸酯；在所述的步骤(4)中，碱性条件下环合所用的碱为NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、KHCO3、K2CO3或三乙胺。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(4)中，脱保护条件为盐酸/甲醇、盐酸/乙醇、或三氟乙酸/二氯甲烷体系，温度为50～55℃。2CN113372329A说明书1/5页化合物盐酸法舒地尔的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物制备领域，特别地，涉及原料药盐酸法舒地尔的制备新工艺。背景技术[0002]盐酸法舒地尔(FasudilHydrochloride)，化学名称六氢‑1‑(5‑磺酰基异喹啉)‑1(H)‑1,4‑二氮杂卓盐酸盐，其结构式如下：[0003][0004]盐酸法舒地尔是一种新型心血管药物，具有广泛的药理作用。作为一种RHO激酶抑制剂和细胞内新型Ca2+拮抗剂，具有良好的血管扩张作用，通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，从而改善脑组织微循环，改善蛛网膜下隙出血(SAH)患者的预后，不产生和加重脑的盗血，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。该药由日