高纯度头孢硫脒的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利(10)授权公告号(10)授权公告号CNCN102453042102453042B(45)授权公告日2014.07.02(21)申请号201010529366.X(56)对比文件CN101486718A,2009.07.22,权利要求6，(22)申请日2010.11.01实施例.(73)专利权人广州白云山制药股份有限公司广US3646025A,1972.02.29,说明书第12栏，州白云山制药总厂实施例4.地址510515广东省广州市白云区同和街云CN1660115A,2005.08.31,权利要求1-6.祥路88号CN101037443A,2007.09.19,说明书第3-4专利权人广州白云山制药股份有限公司广页.州白云山化学制药厂王洪林等.头孢硫脒合成工艺改进.《中(72)发明人陈矛冯胜昔姚柳端朱少璇国现代应用药学》.2010,第27卷(第2期),第郑丽真刘晓红刘丹青王锋波126-127页.卢丹胡海容审查员李军勇(74)专利代理机构北京鸿元知识产权代理有限公司11327代理人陈英俊(51)Int.Cl.C07D501/28(2006.01)C07D501/04(2006.01)权权利要求书1页利要求书1页说明书6页说明书6页附图4页附图4页(54)发明名称高纯度头孢硫脒的制备方法(57)摘要本发明涉及头孢硫脒的制备方法，特别是涉及杂质溴乙酰-7-ACA含量低的高纯头孢硫脒的制备方法。该方法包括：向反应器中加入溴乙酰-7-ACA、反应溶剂和少量辅助溶剂，加入碱使溴乙酰-7-ACA完全溶解，然后加入N,N’-二异丙基硫脲，在0～40℃反应0.5～8.0小时；调节体系温度在0～35℃，再滴加析晶溶剂，继续搅拌，而后过滤，洗涤，烘干，即得头孢硫脒。通过本发明的制备方法，有效地降低反应物溴乙酰-7-ACA在头孢硫脒中的残留，使其在头孢硫脒中的含量降至0.2%或更低，进一步精制可使其含量降低至0.1%以下或完全清除，从而进一步提高头孢硫脒的安全性。CN102453042BCN102453BCN102453042B权利要求书1/1页1.一种头孢硫脒的制备方法，该方法包括：向反应器中，加入溴乙酰-7-ACA、反应溶剂和少量辅助溶剂，加入碱使溴乙酰-7-ACA完全溶解，然后加入N,N’-二异丙基硫脲，在20～40℃反应0.5～8.0小时；调节体系温度在0～25℃，再滴加析晶溶剂，继续搅拌，而后过滤，洗涤，烘干，即得头孢硫脒；其中，溴乙酰-7-ACA与N,N’-二异丙基硫脲的用量按摩尔比为1：1～1.2；所述反应溶剂为二氯甲烷，反应溶剂用量与溴乙酰-7-ACA用量按体积/重量为7～11mL/1g；所述碱为三乙胺、二乙胺或氨水，所述碱的用量为使溴乙酰-7-ACA完全溶解；所述辅助溶剂选自甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺之中，辅助溶剂用量与溴乙酰-7-ACA用量按体积/重量为0.2～1mL/1g；且反应溶剂与辅助溶剂的体积之比为55～10：1；所述析晶溶剂为二氯甲烷、丙酮、正己烷和环己烷中一种或两种，析晶溶剂用量与溴乙酰-7-ACA用量按体积/重量为8～12mL/1g。2.根据权利要求1所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，所述反应进行1～4小时。3.根据权利要求1或2所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，所述碱为三乙胺。4.根据权利要求1或2所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，所述辅助溶剂为甲醇或乙醇。5.根据权利要求1或2所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，所述析晶溶剂为丙酮。2CN102453042B说明书1/6页高纯度头孢硫脒的制备方法技术领域[0001]本发明涉及头孢硫脒的制备方法，特别是涉及杂质溴乙酰-7-ACA含量低的高纯度头孢硫脒的制备方法。背景技术[0002]头孢硫脒，化学名称为(6R,7R)-3-[(乙酰基氧基)甲基]-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式为C19H28N4O6S2，其结构式如下：[0003][0004]头孢硫脒结构式[0005]头孢硫脒为第一代b-内酰胺类抗生素，抗菌谱与头孢噻吩相似。对革兰阳性菌及部分阴性菌有抗菌活性，对革兰阳性球菌的作用尤强。对草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌均有良好抗菌作用。[0006]2005年版《中国药典》规定：单个杂质最高含量不超过1.0%，总杂质含量不超过2.5%；2010年版《中国药典》规定单个杂质最高含量不超过0.5%，总杂质含量不超过1.5%。因而对头孢硫脒的质量要求大大提高了，要求制备高纯度的头孢硫脒产品。另外，头孢硫脒具有内盐结构，遇热不稳定，在生产