一种制备高纯度头孢硫脒的工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105440054A(43)申请公布日2016.03.30(21)申请号201510592278.7(22)申请日2015.09.17(71)申请人山西振东泰盛制药有限公司地址037300山西省大同市经济技术开发区湖滨大街65号(72)发明人高治华赵永军张涛沈达梁波李建军(74)专利代理机构太原晋科知识产权代理事务所(特殊普通合伙)14110代理人郑晋周(51)Int.Cl.C07D501/28(2006.01)C07D501/04(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图2页(54)发明名称一种制备高纯度头孢硫脒的工艺(57)摘要本发明涉及一种制备头孢硫脒的工艺，特别是涉及一种制备高纯度头孢硫脒的工艺。制备方法是：制备方法为：在溴乙酰-7ACA与N,N’-二异丙基硫脲的反应中或反应后，添加水或水的无机盐溶液作为辅助溶剂；反应结束后，冷却、滴加析晶溶剂，抽滤得到头孢硫脒粗品；再提纯真空干燥后得到高纯度头孢硫脒。通过本发明的制备方法，可以有效地降低头孢硫脒中杂质的残留，并且可以使溴乙酰-7ACA和高分子化合物杂质的含量降低到0.1%以下或完全清除，其他头孢硫脒杂质的残留都可以降低到0.2%以下。CN105440054ACN105440054A权利要求书1/2页1.一种制备高纯度头孢硫脒的工艺，其特征是合成路线如下：制备方法为：在溴乙酰-7ACA与N,N’-二异丙基硫脲的反应中或反应后，添加水或水的无机盐溶液作为辅助溶剂；具体方案为：向反应器中加入溴乙酰-7ACA、反应溶剂和助溶剂水或水溶液，加入碱使体系溶清后，再加入N,N’-二异丙基硫脲，加热反应，反应结束后，冷却、滴加析晶溶剂，抽滤得到头孢硫脒粗品；或者向反应器中加入溴乙酰-7ACA、反应溶剂和碱，搅拌溶清后，再加入N,N’-二异丙基硫脲，加热至反应结束之后，再加入水或水溶液搅拌，冷却后滴加析晶溶剂，抽滤得到头孢硫脒粗品；得到的头孢硫脒粗品用纯水溶解之后，加入有机溶剂萃取水层一次，得到的水溶液用稀酸调节pH=2.5～6，然后冷却、滴加析晶溶剂，抽滤、洗涤、真空干燥后得到高纯度头孢硫脒。2.根据权利要求1所述的制备高纯度头孢硫脒的工艺，其特征是溴乙酰-7ACA与N,N-二异丙基硫脲的用量按摩尔比优选1:1～1.2。3.根据权利要求1所述的制备高纯度头孢硫脒的工艺，其特征是所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,2-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、正己烷和环己烷的一种或两种，用量为1～20mL/g溴乙酰-7ACA，优选二氯甲烷或二氯乙烷。4.根据权利要求1所述的制备高纯度头孢硫脒的工艺，其特征是所述辅助溶剂为水或水的氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化铵、硫酸铵等水溶液、用量为0.1～1mL/g溴乙酰-7ACA，辅助溶剂优选水，用量为0.1～1mL/g溴乙酰-7ACA。5.根据权利要求1所述的制备高纯度头孢硫脒的工艺，其特征是所述的碱为三乙胺、二乙胺或氨水等有机碱以及碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯等无机碱，所述碱的用量为使溴乙酰-7ACA完全溶解，碱优选三乙胺、二乙胺或氨水等有机碱，摩尔使用量是溴乙酰-7ACA的0.1～3倍。6.根据权利要求1所述的制备高纯度头孢硫脒的工艺，其特征是所述反应温度优选30～40℃，反应所需时间优选1～4h。7.根据权利要求1所述的制备高纯度头孢硫脒的工艺，其特征是所述萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇等一种或多种溶剂，萃取溶剂的用量与辅助溶剂用量的体积比为10～100；所述萃取溶剂优选乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂，用量体积为辅助溶剂的10～100倍。8.根据权利要求1所述的制备高纯度头孢硫脒的工艺，其特征是所述稀酸为稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸、稀硝酸和醋酸、甲酸、甲磺酸、柠檬酸、对甲苯磺酸等有机酸水溶液，所述调pH值的稀酸优选稀盐酸、稀硝酸、稀硫酸、稀磷酸等无机稀酸。2CN105440054A权利要求书2/2页9.根据权利要求1所述的制备高纯度头孢硫脒的工艺，其特征是所述析晶溶剂为二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、石油醚、正己烷和环己烷中一种或两种，析晶溶剂用量为1～20mL/g溴乙酰-7ACA，所述析晶溶剂优选二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种，析晶溶剂用量为1～20mL/g溴乙酰-7ACA。3CN105440054A说明书1/6页一种制备高纯度头孢硫脒的工艺技术领域[0002]本发明属于化学药物合成领