一种头孢硫脒的精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108948048A(43)申请公布日2018.12.07(21)申请号201810836578.9(22)申请日2018.07.26(71)申请人华北制药河北华民药业有限责任公司地址052165河北省石家庄市经济技术开发区海南路98号(72)发明人李庆伟石春利张锁庆任峰贾全田洪年刘树斌于亚南宋玮(74)专利代理机构石家庄众志华清知识产权事务所(特殊普通合伙)13123代理人张明月(51)Int.Cl.C07D501/28(2006.01)C07D501/12(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种头孢硫脒的精制方法(57)摘要本发明公开了一种头孢硫脒的精制方法，属于化学制药领域，包括用溶解剂溶解头孢硫脒粗品，然后加入稳定调节剂，并采用氧化铝吸附柱进行二次脱色；本发明能够有效降低头孢硫脒的色级，得到的头孢硫脒晶体颗粒均匀、纯度高、稳定性好，且产品收率高，制备方法简便易控，适合大规模工业化生产。CN108948048ACN108948048A权利要求书1/1页1.一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：包括用溶解剂溶解头孢硫脒粗品，然后加入稳定调节剂，并采用氧化铝吸附柱进行二次脱色。2.根据权利要求1所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于包括如下步骤：A.向溶解剂中加入头孢硫脒粗品，搅拌溶解至溶清，得到头孢硫脒粗品溶液；B.向头孢硫脒粗品溶液中加入稳定调节剂，搅拌均匀，再加入活性炭，搅拌后过滤，滤液经过氧化铝吸附柱，收集流出液，再用溶解剂洗涤氧化铝吸附柱，收集洗涤液；C.将流出液和洗涤液合并，搅拌均匀，加入有机溶剂，养晶；D.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到头孢硫脒。3.根据权利要求2所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：步骤A中溶解剂为含水的亲水性有机溶剂，溶解剂中水的含量为40~80%。4.根据权利要求3所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：亲水性有机溶剂为丙酮、甲基异丁基酮、异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈或2-丁酮中的任一种或几种的组合。5.根据权利要求2所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：步骤A中溶解温度为0~15℃，溶解剂用量与头孢硫脒粗品质量比为3~9:1。6.根据权利要求2所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：步骤B中稳定调节剂为磷酸二氢钾和氢氧化钠的缓冲溶液、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的缓冲溶液或磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠的缓冲溶液中的任一种缓冲溶液，稳定调节剂的pH为5.0~6.0，稳定调节剂用量与头孢硫脒粗品质量比为0.05~0.3:1。7.根据权利要求2所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：步骤B中活性炭用量为头孢硫脒粗品质量的5~10%。8.根据权利要求2所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：步骤B中氧化铝吸附柱为γ型酸性氧化铝吸附柱。9.根据权利要求2所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：步骤B中溶解剂用量与头孢硫脒粗品质量比为0.4~0.8:1；步骤C中有机溶剂为丙酮、乙腈、2-丁酮、甲基异丁基酮或异丙醇中的一种或几种的组合；有机溶剂分两次流加，第一次为加入晶种之前，有机溶剂用量与头孢硫脒粗品质量比为6~8:1，流加时间为15~20min，第二次为大量析出晶体之后，有机溶剂用量与头孢硫脒粗品质量比为30~40:1，流加时间为50~60min。10.根据权利要求9所述的一种头孢硫脒的精制方法，其特征在于：晶种加入量为头孢硫脒粗品质量的1~5%，养晶温度为6~12℃，养晶时间为0.5~1h。2CN108948048A说明书1/7页一种头孢硫脒的精制方法技术领域[0001]本发明涉及一种化合物的精制方法，尤其是一种β-内酰胺类抗生素的精制方法，属于化学制药领域。背景技术[0002]头孢硫脒为β-内酰胺类抗生素，属第一代注射用头孢菌素，其化学名为(6R,7R)-3[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N,N-二异丙基脒硫基)乙酰氨基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式为C19H28N4O6S2，结构式为：[0003][0004]头孢硫脒是一种广谱抗生素，对革兰氏阳性菌和部分阴性杆菌均有良好的抗菌活性，特别是对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌(包括耐药菌株)等革兰氏阳性球菌。广泛应用于敏感菌引起的呼吸道感染、创伤及外科感染、皮肤及软组织感染、尿路感染、耳鼻喉感染、心内膜炎和败血症。[0005]现有头孢硫脒的制备方法为溶媒结晶法，专利文献CN201010596929.7中记载的头孢硫脒结晶的制造方法为：将头孢硫脒与溶剂溶解，制成头孢硫脒粗品溶液，加入干燥剂和活性炭，过滤，加入无水溶剂析晶，养晶，过滤，洗涤，干燥后得头孢硫脒结晶。该方法使用有