一种氟氧头孢中间体的一锅合成法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN102952149A*(12)发明专利申请(10)申请公布号CN102952149A(43)申请公布日2013.03.06(21)申请号201210447330.6(22)申请日2012.11.09(71)申请人浙江新和成股份有限公司地址312500浙江省绍兴市新昌县羽林街道江北路4号(72)发明人胡瑞君刘陆平张玉红宋聪钱洪胜(74)专利代理机构浙江翔隆专利事务所(普通合伙)33206代理人张建青(51)Int.Cl.C07D505/20(2006.01)C07D505/06(2006.01)权利要求书权利要求书22页页说明书说明书88页页(54)发明名称一种氟氧头孢中间体的一锅合成法(57)摘要本发明公开了一种氟氧头孢中间体的一锅合成法。现有方法中，大多存在反应步骤多且后处理复杂、产物中有金属残留的问题。本发明以7α-甲氧基-7β-酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯为起始原料，在有机溶剂中依次通过氯代、醇解、水解、酰化和取代五个步骤一锅法合成氟氧头孢中间体。本发明反应条件温和，产品的总产率与纯度高，侧链上基团均无须保护，减少了反应步数，避免了脱保护反应中金属杂质的引入。CN102954ACN102952149A权利要求书1/2页1.一种氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，在氮气保护下，以7α-甲氧基-7β-酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯（Ⅱ）为原料，在有机溶剂中依次通过氯代、醇解、水解、酰化和取代五个步骤一锅法合成氟氧头孢中间体7α-甲氧基-7β-（二氟甲基巯基）乙酰胺基-3-（1’-羟乙基-四氮唑巯基甲基）氧头孢烯（I），所述通式（Ⅱ）、（I）的结构式如下：式中R为羧基保护基，表示叔丁基、在苯环上有取代基的苄基或在苯环上有取代基的二苯甲基；R1为酰基残基，表示苯基或苯甲基。2.根据权利要求1所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其具体步骤如下：1）氮气保护下，7α-甲氧基-7β-酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯（Ⅱ）在有机溶剂及有机碱存在下与五氯化磷进行氯代反应，得到7α-甲氧基-7β-氯亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯；该7α-甲氧基-7β-氯亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯在甲醇存在下发生醇解得到7α-甲氧基-7β-甲氧亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯的溶液；所述7α-甲氧基-7β-甲氧亚胺基-3-氯甲基-氧头孢烯的溶液加入碱的水溶液，发生亚胺酸酯的水解，得到7α-甲氧基-7β-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯（Ⅲ）的溶液；2）氮气保护下，分去水层后的7α-甲氧基-7β-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯（Ⅲ）的溶液不分离，再次加入有机碱，滴加二氟甲基巯基乙酰氯，反应后得到酰化的7α-甲氧基-7β-二氟甲基巯基乙酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯化合物（IV），该化合物（IV）不分离，在季铵盐相转移催化剂存在下与1-羟乙基-四氮唑-5-硫酚盐（V）的水溶液反应得到中间体7α-甲氧基-7β-（二氟甲基巯基）乙酰胺基-3-（1’-羟乙基-四氮唑巯基甲基）氧头孢烯；上述反应的合成路线如下：其中，M为钠、钾离子。3.根据权利要求2所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，所述的有机2CN102952149A权利要求书2/2页碱为三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三丁基胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、喹啉、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、三亚乙基二胺中的任一种或多种的组合，氯代反应中有机碱的用量相对于化合物（Ⅱ）为2.0~5.5摩尔当量，酰化反应中有机碱的用量相对于化合物（Ⅱ）为1.2~2.4摩尔当量，甲醇的用量相对于化合物（Ⅱ）为20~350摩尔当量；二氟甲基巯基乙酰氯的用量相对于化合物（Ⅱ）为0.9~2.2摩尔当量；季铵盐相转移催化剂用量相对于化合物（Ⅱ）为0.05~0.30摩尔当量；化合物（V）的用量相对于化合物（Ⅱ）为0.9~1.6摩尔当量；所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种的组合，其水溶液质量分数为3-18%，用量相对于化合物（Ⅱ）为8-35摩尔当量。4.根据权利要求3所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，氯代反应中有机碱的用量相对于化合物（Ⅱ）为2.5~4.0摩尔当量；甲醇的用量相对于化合物（Ⅱ）为50~100摩尔当量；所述的碱为碳酸钠或碳酸氢钠；二氟甲基巯基乙酰氯的用量相对于化合物（Ⅱ）为1.1~1.7摩尔当量；季铵盐相转移催化剂用量相对于化合物（Ⅱ）为0.08~0.22摩尔当量；碱的水溶液质量分数为6-15%。5.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢中间体的一锅合成法，其特征在于，所述的R表示叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、3,4,5-三甲氧基苄基、3,5-二甲氧基-4-