人血清白蛋白-钌无机药物复合物的制备及其应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN103463643A*(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103463643103463643A(43)申请公布日2013.12.25(21)申请号201310371485.0(22)申请日2013.08.23(71)申请人广西师范大学地址541004广西壮族自治区桂林市七星区育才路15号(72)发明人杨峰梁宏李梅张耀(74)专利代理机构桂林市华杰专利商标事务所有限责任公司45112代理人巢雄辉(51)Int.Cl.A61K47/48(2006.01)A61K31/555(2006.01)A61P35/00(2006.01)权权利要求书1页利要求书1页说明书5页说明书5页附图4页附图4页(54)发明名称人血清白蛋白-钌无机药物复合物的制备及其应用(57)摘要本发明公开了一种人血清白蛋白-钌无机药物复合物的制备及其应用，它是将钌无机药物与人血清白蛋白进行孵育后，浓缩其混合物，再用二次去离子水洗涤反复洗涤至DMSO含量＜0.01%，浓缩，制得人血清白蛋白-钌无机药物复合物，再将该复合物制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂，用于治疗乳腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌或肝癌疾病。本发明复合物具有高的血管通透性和截留率，药物选择性聚集在肿瘤细胞中，对正常细胞没有任何影响，明显提高了钌无机药物的靶向性，大大降低了毒性。CN103463643ACN10346ACN103463643A权利要求书1/1页1.人血清白蛋白-钌无机药物复合物的制备方法，其特征是：它是将人血清白蛋白作为钌无机药物的靶向生物载体，其制备方法包括如下步骤：（1）将钌无机药物与人血清白蛋白孵育：称取钌无机药物，用DMSO配置成溶液，将药物的DMSO溶液与HSA的水溶液两者按物质的量为1:1混合，DMSO的含量不超过5%，在4℃静置，使两者反应24小时，得DMSO与HAS混合物；（2）浓缩混合物；（3）用二次去离子水洗涤反复洗涤至DMSO含量＜0.01%，制得人血清白蛋白-钌无机药物复合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述人血清白蛋白钌无机药物复合物呈心型结构，六个脂肪酸分子和两个钌无机药物分子不对称的贯穿其中，在人血清白蛋白的IB亚域，钌无机药物完全暴露在水环境中，与组氨酸-146配位结合，在IIA亚域，钌无机药物结合在大疏水腔中。3.权利要求1所述的人血清白蛋白-钌无机药物复合物的应用，其特征是：将人血清白蛋白-钌无机药物复合物制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂，用于治疗乳腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌、肝癌疾病，其剂量为：60~100µM/L。2CN103463643A说明书1/5页人血清白蛋白-钌无机药物复合物的制备及其应用技术领域[0001]本发明涉及抗肿瘤药物，具体是人血清白蛋白-钌无机药物复合物的制备及其应用。背景技术[0002]近年来，钌配合物作为新型抗癌药物被人们广泛的研究。钌配合物由于具有独特的物理和化学性质，国际上普遍认为钌配合物属于低毒性，容易吸收并在体内很快排泄。目前已有上百种钌配合物被合成出来，且NAMI-A和KP1019已完成I期临床试验，正在进入II期临床阶段研究。然而，我们不得不面临一个现实：抗肿瘤无机药物仍然是一把双刃剑，在治疗疾病的同时，不可避免地产生许多副作用，本文中的NAMI-A和KP1019虽然已完成临床一期，但仍具有很大毒副作用。显而易见，如何提高抗肿瘤药物的智能性是人们真正急需攻克的难题。与正常组织相比，肿瘤组织的血管丰富、结构特殊，一个重要的表现就是血管内皮间隙较大，这是病变情况下大分子可透过肿瘤组织血管壁的原因。白蛋白符合大分子物质在肿瘤组织的透过性增强及滞留(enhancedpermeabilityandretention，EPR)效应，所以白蛋白作为药物载体已经在临床上测试扮有日益重要的角色。发明内容[0003]本发明的目的是提供白蛋白与三种钌无机药物（KP1090、NAMI-A和RIC）复合物的制备、结构以及该复合物在提高肿瘤药物的药效和靶向性方面的应用。[0004]实现本发明目的的技术方案是：人血清白蛋白-钌无机药物复合物，它是将人血清白蛋白作为钌无机药物靶向生物载体，其制备包括如下步骤：（1）将钌无机药物与人血清白蛋白孵育；（2）浓缩；（3）用二次去离子水洗涤反复洗涤，制得人血清白蛋白-钌无机药物复合物的制备及其应用。[0005]本发明所述钌无机药物的结构式为：其中：(A)NAMI-A；(B)Ru(ind)；(C)KP10193CN103463643A说明书2/5页所述的孵育过程如下：称取已制备的药物，用DMSO配置成溶液，将药物的DMSO溶液与HSA的水溶液两者按物质的量为1:1混合，DMSO的含量不超过5%，在4℃静置，使