一种降血糖化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103896923103896923A(43)申请公布日2014.07.02(21)申请号201210581798.4C07D401/12(2006.01)(22)申请日2012.12.27C07D209/52(2006.01)A61K31/403(2006.01)(71)申请人北京莱博赛路森药物科技有限公司A61K31/454(2006.01)地址101300北京市顺义区仁和镇二三产业A61K31/55(2006.01)基地A61K31/4178(2006.01)(72)发明人王建民卢华君尹磊张小光A61K31/405(2006.01)李志强A61P3/10(2006.01)(74)专利代理机构北京瑞恒信达知识产权代理A61P13/12(2006.01)事务所(普通合伙)11382A61P9/10(2006.01)代理人曹津燕张伟A61P25/00(2006.01)A61P9/00(2006.01)(51)Int.Cl.C07D403/12(2006.01)权利要求书30页权利要求书30页说明书59页说明书59页(54)发明名称一种降血糖化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途(57)摘要本发明提供一种抗高血糖化合物及其制备方法、药物组合物和用途，该化合物为式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其中，R1、R2、R3与R4独立地为H，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的烷硫基，任选取代的烷氧基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，或R1与R2一起形成任选取代的环烷基，或R2与R3一起形成任选取代的杂环基，或R3与R4一起形成任选取代的杂环基。该化合物经PepT1转运体的主动转运被胃肠道吸收，并在肠道内和肝脏内被酶分解缓慢产生沙格列汀，增加沙格列汀的血药浓度或延长沙格列汀在血液中的停留时间，该稳定的血药浓度有利于增加降血糖疗效和降低副反应。CN103896923ACN1038962ACN103896923A权利要求书1/30页1.一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其中，R1、R2、R3与R4独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烷硫基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基，或者R1与R2一起形成任选取代的环烷基，或者R2与R3一起形成任选取代的杂环基，或者R3与R4一起形成任选取代的杂环基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述烷基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、苯基、吲哚基、咪唑基、羟基苯基取代的C1-C8直链或支链烷基；所述环烷基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基取代的C3-C8环烷基；所述烷硫基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、氨基羰基、酰基、酰胺基取代的C3-C5烷硫基；所述烷氧基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、氨基羰基、酰基、酰胺基取代的C3-C5烷氧基；所述芳基选自未取代的或经卤素、氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基取代的苯基；所述芳烷基选自芳基取代的C1-C8直链或支链烷基；所述杂环基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基取代的五元杂环基、六元杂环基或吲哚基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述R1与R2独立地为H，未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、苯基、吲哚基、咪唑基、羟基苯基取代的C1-C6直链或支链烷基；或未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基取代的C3-C8环烷基；或R1与R2与所连接的C一起形成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述R2与R3与所连接的C和N一起形成吡咯烷基或哌啶基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其2CN103896923A权利要求书2/30页多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，所述R3与R4独立地为H，未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、吲哚基、咪唑基、羟基苯基取代的C1-C3直链或支链烷基