一种核壳结构的生物粘附微球及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN104069228104069228A(43)申请公布日2014.10.01(21)申请号201310108525.2(22)申请日2013.03.29(71)申请人天津中医药大学地址300193天津市南开区鞍山西道312号(72)发明人崔元璐董天骄高秀梅王强松叶磊(74)专利代理机构北京元本知识产权代理事务所11308代理人叶凡(51)Int.Cl.A61K36/754(2006.01)A61K9/16(2006.01)A61K47/36(2006.01)A61P1/04(2006.01)权权利要求书1页利要求书1页说明书15页说明书15页附图4页附图4页(54)发明名称一种核壳结构的生物粘附微球及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种壳核双层结构的生物粘附微球及其制备方法，以左金丸总生物碱为模型药物，壳聚糖、海藻酸钠、明胶等天然高分子聚合物作为载体材料，构建具有生物黏附性的智能水凝胶药物释放系统。本发明的核壳结构的生物粘附微球延长了药物的胃内滞留时间，增加药物吸收，改善口服用药治疗胃溃疡的生物利用度。为古方赋予现代研究方法，开发出更合理有效的抗胃溃疡药物新剂型。本发明还阐明了此微球的体外药物释放性能及其体外生物粘附作用。CN104069228ACN1046928ACN104069228A权利要求书1/1页1.一种核壳结构的生物粘附微球的制备方法，包括如下顺序进行的步骤：1)制备载体微球核1-A）：将明胶与海藻酸钠的水溶液加入到混合乳化液中，进行两次乳化处理，然后加入异丙醇，进行第三次乳化处理，制得第一载体乳化液；1-B）：将第一载体乳化液滴加到第一交联液中，接着进行两次交联反应后进行静置沉淀，然后将沉淀进行冷冻干燥处理，制得载体微球核；2)制备载药微球核2-A）：将原料药黄连和吴茱萸加入到乙醇溶液中，加热回流提取，对提取液进行浓缩、干燥处理，制得总生物碱提取物；2-B）：将总生物碱提取物加入到无水乙醇中，进行超声处理，制得总生物碱乙醇液；2-C）：将载体微球核浸泡于总生物碱乙醇液中，加热回收乙醇，使总生物碱吸附于载体微球核上，得到载药微球核；3)制备生物粘附微球3-A）：首先将载药微球核浸泡于壳聚糖溶液中，搅拌，使载药微球核吸附壳聚糖，然后进行离心处理，得到壳聚糖-载药微球核；3-B）：将壳聚糖-载药微球核浸泡于第二交联液中进行第三次交联处理，即得。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤1-A）中所述第一次乳化处理温度高于第二次乳化处理温度。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是步骤1-A）中所述异丙醇与明胶与海藻酸钠的水溶液的体积之比为1:1-3。4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是步骤1-B）中所述第一次交联反应温度低于第二次交联反应温度。5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是步骤1-B）中所述第一交联液由碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺与2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液混合而成。6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是步骤2-C）中所述载体微球核的总重量与总生物碱乙醇液的体积之比为1:5-8。7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是步骤3-A）中所述搅拌的速率为100-200rpm，搅拌温度为40-50℃，搅拌时间为20-40min。8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是步骤3-B）中所述第三次交联处理的时间为2-4h，交联处理的温度为10-30℃。9.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是步骤3-B）中所述第二交联液由碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺与2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液-无水乙醇的溶液混合组成。10.一种核壳结构的生物粘附微球，其特征是按照如权利要求1-9任一所述方法制备而成。2CN104069228A说明书1/15页一种核壳结构的生物粘附微球及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种壳核双层结构的左金丸总生物碱生物粘附微球，其制备方法、药物处方抗炎作用研究以及其药剂学研究。背景技术[0002]左金丸是出于朱丹溪《丹溪心法·火六》的名方，用于肝经火旺所致之胁肋胀痛，呕吐吞酸、嗳气口干，舌红苔黄，脉象弦数等症，有清泻肝火，降逆止呕之功。左金丸原方由黄连六两(用姜汁炒)和吴茱萸一两(或半两，用盐水泡)组成，共为末，做成水丸或蒸饼为丸，白汤服下。现代常取末，以水泛为丸，每次服3g；或按原比例入汤剂服用。[0003]左金丸中的有效成分为生物碱，其中主要成分是盐酸小檗碱、盐酸巴马汀、药根碱、吴茱萸碱和吴茱萸次碱。左金丸对于消化系统具有广泛的药理作用，并且可以抗炎、抑菌及镇痛，其制剂广泛应用于临床。消化性溃疡属中医“胃脘痛”、“腹胀”、“痞满”的范畴，这些正好