一种福沙匹坦二甲葡胺的精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CN104650141A(43)申请公布日(43)申请公布日2015.05.27(21)申请号201310595087.7(22)申请日2013.11.22(71)申请人上海汇伦生命科技有限公司地址201203上海市浦东新区张江高科技园区郭守敬路351号2号楼650-10室(72)发明人秦继红(74)专利代理机构上海衡方知识产权代理有限公司31234代理人卞孜真李泰敏(51)Int.Cl.C07F9/6558(2006.01)C07C215/10(2006.01)C07C213/10(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种福沙匹坦二甲葡胺的精制方法(57)摘要本发明属于化学药物领域，具体涉及福沙匹坦二甲葡胺原料药的精制方法。在精制过程中，本发明使用丙酮或乙醚对产品进行洗涤，取代了现有技术中使用毒性较大的乙腈溶剂。所得福沙匹坦二甲葡胺原料药的纯度高，溶剂残留低，降低了干燥的温度，减少了干燥时间，适合工业化生产。CN104650141ACN104650141A权利要求书1/1页1.一种福沙匹坦二甲葡胺的精制方法，其特征在于，通过用有机溶剂对福沙匹坦二甲葡胺固体进行打浆后过滤，以有效地除掉成品中的溶剂残留。2.根据权利要求书1所述的精制方法，其特征在于，所述打浆步骤所用的有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮中的一种或几种。3.根据权利要求书2所述的精制方法，包括以下步骤：将福沙匹坦二甲葡胺甲醇溶液滴入异丙醇中，析出固体，过滤，所得固体用丙酮或乙醚打浆、过滤、真空干燥后得到福沙匹坦二甲葡胺精制成品。4.根据权利要求书3所述的精制方法，包括以下步骤：将福沙匹坦二甲葡胺甲醇溶液滴入异丙醇中，析出固体，过滤，所得固体用丙酮打浆、过滤、真空干燥后得到福沙匹坦二甲葡胺精制成品。5.根据权利要求书3或4所述的精制方法，其特征在于，所述异丙醇与福沙匹坦二甲葡胺甲醇溶液的体积比为2～10：1。6.根据权利要求书4所述的精制方法，其特征在于，所述异丙醇与福沙匹坦二甲葡胺甲醇溶液的体积比为3～5：1。7.根据权利要求书2所述的精制方法，其特征在于，每摩尔福沙匹坦二甲葡胺粗品用5～20L丙酮进行打浆。8.根据权利要求书2所述的精制方法，其特征在于，所述真空干燥的温度为10～35℃。2CN104650141A说明书1/4页一种福沙匹坦二甲葡胺的精制方法技术领域[0001]本发明属于化学药物领域，具体涉及福沙匹坦二甲葡胺原料药的精制方法。背景技术[0002]福沙匹坦二甲葡胺(Fosaprepitantdimeglumine)由默克公司研制，和该公司另一个药物阿瑞匹坦(Aprepitant)在临床上均作为一种脑瘤治疗的辅助用药，用于预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。福沙匹坦和阿瑞匹坦属于神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂即P物质拮抗剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号发挥作用。NK-1受体是速激肽(NKA)P物质(SP)的结合位点，位于脑干呕吐中枢和胃肠道。动物试验证明SP能诱发呕吐，而特异性阻断该受体的药物能预防所有致吐刺激物(包括顺铂)导致的呕吐。[0003]福沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦的前体药物，注射后在体内迅速转化为阿瑞匹坦。阿瑞匹坦于2003年3月获得FDA咨询委员会的批准推荐，2003年中期正式获准上市。但由于阿瑞匹坦的水溶性不好，使其在静脉滴注的应用上有所局限，在这样情况下，默克公司推出了注射用福沙匹坦二甲葡胺。2008年福沙匹坦二甲葡胺获得FDA上市许可，其化学结构式见式(I)。福沙匹坦二甲葡胺在临床上作为一种脑瘤治疗的辅助用药，用于预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。[0004][0005]目前公开的文献中，福沙匹坦二甲葡胺原料药粗品的甲醇溶液都是通过最后一步氢化脱苄基得到，然后滴入不良溶剂中，析出得到福沙匹坦二甲葡胺的固体。所用不良溶剂有醇类，如异丙醇；酮类溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基酮；乙腈与醇类混合溶剂，如乙醇和乙腈的混合溶剂。[0006]专利WO2006060110中，将阿瑞匹坦磷酸单苄酯在N-甲基-D-葡糖胺存在下氢化，得到的福沙匹坦二甲葡胺甲醇溶液经过三正丁基膦除钯后，将甲醇溶液滴加到乙醇和乙腈的混合溶剂中，析晶过滤得到福沙匹坦二甲葡胺。[0007]专利WO2010018595中，使用阿瑞匹坦磷酸二苄酯在N-甲基-D-葡糖胺存在下氢化，得到的福沙匹坦二甲葡胺甲醇溶液滴入到不良溶剂中，析晶过滤得到福沙匹坦二甲葡胺，所用不良溶剂有丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基酮。[0008]专利WO2011045817中，使用阿瑞匹坦磷酸二苄酯在N-甲基-D-葡糖胺存在下氢3C