一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111662329A(43)申请公布日2020.09.15(21)申请号202010571808.0(22)申请日2020.06.22(71)申请人连云港贵科药业有限公司地址222000江苏省连云港市经济技术开发区大浦工业区先锋路1号(72)发明人刘志卓长城李响薛旺迁刘子畅(74)专利代理机构北京科家知识产权代理事务所(普通合伙)11427代理人宫建华(51)Int.Cl.C07F9/6558(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法(57)摘要本发明公开了一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法，属于医药技术领域。福沙匹坦双葡甲胺的合成方法，主要包括：焦磷酸四苄酯进行反应，杂质焦油吸附，钯介孔碳加氢，精制等步骤。本发明通过一锅法反应，在进行生成双苄酯产物后，通过加入碳酸钠进行淬灭反应，加入介孔碳来吸附杂质和焦油，避免钯碳催化剂失活，然后直接利用四氢呋喃体系进行反应，钯介孔碳具有高活性，能够比一般的路线，也就是先生成单苄酯再加氢脱去基团，节省了步骤，并且具有较高的收率。CN111662329ACN111662329A权利要求书1/1页1.一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)准备1.6重量份的阿瑞匹坦，2.2重量份的焦磷酸四苄酯，以kg/L计，加入30倍体积的无水四氢呋喃，冷却至-5℃，滴入4.8倍体积的六甲基二硅基氨基钠，保持-5-0℃搅拌2h，保温反应1小时；(2)加入0.1-0.2重量份的碳酸钠固体和1-2重量份的介孔碳，氮气气氛下升温至25℃搅拌2-4小时；(3)加入0.87重量份的葡甲胺以及0.02重量份的3％钯介孔碳，投入氢化釜中，保持在2.0MPa，25℃，氢化10-12h，滤除钯介孔碳；(4)滤液加入过量去离子水后，过滤，将滤饼真空干燥后，以kg/L计，溶于10倍体积的干燥甲醇，滤去不溶物，滴入0-10℃的36倍体积的无水乙醇和36倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，1-2h滴完，继续搅拌1h，升温至20-30℃，静置沉降，弃去上层清液，补加9倍体积的无水乙醇和9倍体积的无水乙腈的混合溶液，搅拌30min，氮气压滤，固体用无水乙醇洗涤后，在25℃下真空干燥20h，得白色固体，粉碎，再干燥20h，得福沙匹坦双葡甲胺。2.根据权利要求1所述的福沙匹坦双葡甲胺的合成方法，其特征在于，所述六甲基二硅基氨基钠的滴加温度为-5-0℃，滴加时间为1.5-2h。3.根据权利要求1所述的福沙匹坦双葡甲胺的合成方法，其特征在于，所述介孔碳的孔径为2-5nm，孔容2.0cm3/g，比表面积为1700-2500cm2/g。2CN111662329A说明书1/3页一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法。背景技术[0002]福沙匹坦双葡甲胺是阿瑞匹坦(Aprepitant)的的水溶性磷酰基前体药物，经静脉注射后可迅速在体内通过磷酸化途径转化为阿瑞匹坦，适用于不能口服、吞咽困难或消化功能低下的患者。福沙匹坦双葡甲胺与阿瑞匹坦属于称作人P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号的作用机制发挥作用。[0003]目前，文献报道的福沙匹坦双葡甲胺的合成方法，大多最后一步都是钯催化氢化，需要耐高压反应釜，安全性差，且生产规模严重受限，不适合工业化大生产。如专利WO9523798(中国同族CN1075812A)报道以阿瑞匹坦为原料经过膦酰化反应得到阿瑞匹坦的磷酰二苄酯，在N-甲基-D-葡糖胺存在下经过钯碳加氢还原成盐制备福沙匹坦双葡甲胺。专利WO2006010110(中国同族CN101056672A)对专利WO9523798路线进行了改进，用甲醇处理得到的阿瑞匹坦磷酰二苄酯得到阿瑞匹坦的磷酰单苄酯，但仍需要经过钯碳催化加氢制备福沙匹坦双葡甲胺。[0004]CN108948080A公开了一种福沙匹坦双葡甲胺的制备方法，以三乙基硅烷代替氢气，能够避免使用高压设备，提高安全性，所得产品外观好，纯度高，适合工业化大生产。但是其制备方法并不简便，收率还有待提高。发明内容[0005]本发明提供一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法，通过一锅法反应，避免了复杂的溶剂和多步分离，降低了催化剂用量，进一步提高收率。[0006]为了解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案：[0007]一种福沙匹坦双葡甲胺的合成方法，包括以下步骤：(1)准备1.6重量份的阿瑞匹坦，2.2重量份的焦磷酸四苄酯，以kg/L计，加入30倍体积的无水四氢呋喃，冷却至-5℃，滴入4.8倍体积的六甲基二硅基氨基钠，保持-5-0℃搅拌2h，保温反应1小时；(2)加