一种头孢硫脒的合成工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111100144A(43)申请公布日2020.05.05(21)申请号201911390151.1(22)申请日2019.12.30(71)申请人山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司地址273400山东省临沂市费县经济开发区岩滨路西侧申请人山东罗欣药业集团股份有限公司山东裕欣药业有限公司(72)发明人陈维彩张元乐岳淑娟(51)Int.Cl.C07D501/28(2006.01)C07D501/08(2006.01)C07C335/32(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种头孢硫脒的合成工艺(57)摘要本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢硫脒的合成工艺。1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐先与对硝基苯磺酰氯反应，然后与7-ACA发生酰胺化反应生成头孢硫脒。本发明提供的头孢硫脒的合成工艺一锅完成，操作简单，收率显著提高。CN111100144ACN111100144A权利要求书1/1页1.一种头孢硫脒的合成工艺，其特征在于，按以下步骤进行：(1)二氯甲烷溶剂中加入1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐，加入催化剂I，加入一种碱，降温至0～10℃，缓慢滴加对硝基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，控温0～10℃反应，反应结束后过滤，得滤液A；(2)向滤液A中加入催化剂II，缓慢加入7-ACA，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH，搅拌15min，滴加30％氢氧化钠溶液调节pH，控制室温反应，反应结束后，40℃减压蒸馏，加入丙酮析晶，过滤，真空干燥得头孢硫脒，反应路线如下：2.根据权利要求1所述头孢硫脒的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中所用催化剂I为4-吡咯烷基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶中的一种或几种。3.根据权利要求2所述头孢硫脒的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中催化剂I与1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐的摩尔比为1.5～2.0:1。4.根据权利要求1所述头孢硫脒的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种。5.根据权利要求4所述头孢硫脒的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中所用碱与1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐的摩尔比为1.1～1.5:1。6.根据权利要求1所述头孢硫脒的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中对硝基苯磺酰氯与1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐的摩尔比为1.1：1。7.根据权利要求1所述头孢硫脒的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中所用催化剂II为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种。8.根据权利要求7所述头孢硫脒的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中所用催化剂II与1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐的摩尔比为1:1。9.根据权利要求1所述头孢硫脒的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中7-ACA与1,3-二异丙基脒基-2-硫代乙酸盐酸盐的摩尔比为1:1。10.根据权利要求1所述头孢硫脒的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中调节pH至4.5～6.0。2CN111100144A说明书1/5页一种头孢硫脒的合成工艺技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢硫脒的合成工艺。背景技术[0002]头孢硫脒，其化学名称为(6R,7R)-3[(乙酰氧)甲基]-7-[α-(N,N-二异丙基硫脒基)-乙酰氨基]8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐。[0003]头孢硫脒是一种β-内酰胺类抗生素，属于第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相似，对革兰氏阳性菌具有很好的效果，是一种抗G+肠球菌的专属头孢菌素，主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血病、肺炎、脑膜炎等感染，临床使用无菌结晶性粉末。[0004]目前，生产头孢硫脒常用7-ACA与溴乙酰溴在碱的作用下反应生成溴乙酰7-ACA，再与N,N-二异丙基硫脲反应生成头孢硫脒。如专利CN1640878A公开了一种头孢硫脒的制备方法，使用丙酮和水为溶剂，在碳酸氢钠作用下在-10℃下反应，反应后滴加一种酸，乙酸乙酯萃取结晶，该类方法溴乙酰7-ACA的残留量较高，重结晶也很难去除，且溴乙酰溴价格较高。[0005]傅海燕等人【头孢硫脒的改进制备[J]中国医药工业杂志，2009,40(12)：888-889】以氯乙酰氯为原料与母核进行缩合反应，通过催化剂与N,N’-二异丙基硫脲反应从而得到头孢硫脒。本方法使用氯乙酰氯代替溴乙酰溴，降低了生产成本，且最后一步中不需要加碱，降低杂质产生的可能性，提高产品的稳定性和质量，产品含量>97％，但在氯乙酰7-ACA合成过程中，仍需要酸碱双滴