一种苯磺酸顺曲库铵的纯化方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106008341A(43)申请公布日2016.10.12(21)申请号201610384219.5(22)申请日2016.06.01(71)申请人江苏恒瑞医药股份有限公司地址222047江苏省连云港市经济技术开发区昆仑山路7号(72)发明人侯宪山仲新光徐燕陈永江(74)专利代理机构北京戈程知识产权代理有限公司11314代理人程伟(51)Int.Cl.C07D217/20(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种苯磺酸顺曲库铵的纯化方法(57)摘要本发明涉及一种苯磺酸顺曲库铵的纯化方法。具体而言，该纯化方法采用以大孔吸附树脂为填料，先采用洗脱剂进行杂质洗脱，再进行样品洗脱收集洗脱液，其中样品洗脱采用梯度洗脱法，能有效分离样品中顺顺‐异构体和顺反‐异构体；同时，也利于除去样品中残留的苯磺酸甲酯，可有效的获得苯磺酸顺曲库铵产品，且显著降低苯磺酸顺曲库铵产品中的毒性溶剂残留量，明显提高其用药安全性，也降低了生产成本。CN106008341ACN106008341A权利要求书1/1页1.一种苯磺酸顺曲库铵的纯化方法，包括：将苯磺酸顺曲库铵粗品负载于大孔吸附树脂为填料的层析柱上，先进行杂质洗脱，再进行样品洗脱收集洗脱液，所述大孔吸附树脂填料选自苯乙烯类以及二乙烯基苯类非极性填料。2.根据权利要求1所述的纯化方法，其中所述大孔吸附树脂选自HP-20、HP-30、HP-50、HP-20ss、XAD4、XAD16、XAD1600和D101，优选自HP-20、HP-20ss。3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述样品洗脱采用梯度洗脱法，样品洗脱所用洗脱剂选自甲醇水溶液、乙醇水溶液或异丙醇水溶液中的一种或多种，优选异丙醇水溶液。4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述收集的洗脱液中杂质C含量小于0.4％，优选杂质C含量小于0.2％，更优选杂质C含量小于0.15％，最优选杂质C含量小于0.1％。5.根据权利要求3所述的纯化方法，其特征在于样品洗脱剂为酸性，优选pH＝3-4，调节样品洗脱剂酸性的物质为苯磺酸。6.根据权利要求1所述的纯化方法，所述杂质洗脱所用洗脱剂为酸性水溶液，优选pH＝3-4，调节杂质洗脱剂酸性的物质为苯磺酸。7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述方法还包括从洗脱液中提取苯磺酸顺曲库铵的步骤，所用提取液为酯类、卤烃类、芳烃类、醚类的任一种或其组合，优选为乙酸乙酯、甲苯、乙醚，二氯甲烷的任一种或其组合，更优选二氯甲烷。8.根据权利要求1-7任一项所述的纯化方法，包括：a)将苯磺酸阿曲库铵粗品负载于大孔吸附树脂为填料的层析柱上，所述大孔吸附树脂选自HP-20、HP-30、HP-50、HP-20ss、XAD4、XAD16、XAD1600、D101，优选自HP-20、HP-20ss；b)先进行杂质洗脱，再进行样品洗脱收集洗脱液；c)从洗脱液中萃取苯磺酸顺曲库铵，萃取所用溶液为酯类、卤烃类、芳烃类、醚类的任一种或其组合，优选为乙酸乙酯、甲苯、乙醚，二氯甲烷的任一种或其组合，更优选二氯甲烷；其中，所述杂质洗脱所用洗脱剂为酸性水溶液，优选pH＝3-4，调节杂质洗脱剂相酸性的物质为苯磺酸；所述样品洗脱采用梯度洗脱法，所用洗脱剂选自甲醇水溶液、乙醇水溶液或异丙醇水溶液中的一种或多种，优选异丙醇水溶液，所述样品洗脱剂pH为酸性，优选pH＝3-4，调节样品洗脱剂酸性的物质为苯磺酸。9.根据权利要求8所述的纯化方法，其特征在于所述c)步骤中还含有将萃取液冲析结晶的步骤。10.根据权利要求9所述的纯化方法，其特征在于所述冲析结晶所用溶剂选自乙酸乙酯、乙醚、正己烷的任一种或其组合，优选乙醚。2CN106008341A说明书1/7页一种苯磺酸顺曲库铵的纯化方法技术领域[0001]本发明涉及一种新的苯磺酸顺曲库铵的纯化工艺，具体而言，采用以大孔吸附树脂为填料的水相洗脱法分离纯化苯磺酸顺曲库铵。背景技术[0002]苯磺酸阿曲库铵由英国Glaxowelcome公司开发，并于1996年在英国上市，为非去极化肌肉松弛药，与筒箭毒碱作用相同，但效力是筒箭毒碱的2.5倍，具有起效快、作用时间短，治疗剂量不影响心、肝、肾功能和无积蓄性等特点，临床广泛用于防治各种需要肌肉松弛或控制呼吸的情况。[0003]苯磺酸顺曲库铵(cisatracuriumbesylate)是苯磺酸阿曲库铵单一异构体，具有与苯磺酸阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，是最新一代肌松剂，在临床麻醉中应用普遍。同时，苯磺酸顺曲库铵肌松作用强度约为阿曲库铵的3倍，通过非肝非肾途径代谢且不释放组胺，具有心血管保护性，具体结构如下。[0004][0005]苯磺酸阿曲库铵的合成路线较简单，以四氢罂粟