一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113372271A(43)申请公布日2021.09.10(21)申请号202011553950.9(22)申请日2020.12.24(71)申请人上海药坦药物研究开发有限公司地址201315上海市浦东新区环桥路555弄26号1楼(72)发明人顾松贤洪辉意陈晓冬刘学军(74)专利代理机构上海弼兴律师事务所31283代理人王卫彬陈卓(51)Int.Cl.C07D217/20(2006.01)C07C309/29(2006.01)C07C303/32(2006.01)C07C303/44(2006.01)权利要求书3页说明书8页(54)发明名称一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法(57)摘要本发明公开了一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法。该方法包括以下步骤：在催化剂作用下，将化合物5和1,5‑戊二醇在有机溶剂中进行如下所示的酯化反应，得到化合物1；其中，所述的酯化反应的温度为40‑55℃，在所述的酯化反应中，通过分水器除去反应生成的水。本发明的制备方法收率较高、杂质含量低、工艺稳定性好、后处理简单、反应条件温和以及绿色环保，具有好应用前景。CN113372271ACN113372271A权利要求书1/3页1.一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其包括以下步骤：在催化剂作用下，将化合物5和1,5‑戊二醇在有机溶剂中进行如下所示的酯化反应，得到化合物1；其中，所述的酯化反应的温度为40‑55℃；在所述的酯化反应中，通过分水器除去反应生成的水；2.如权利要求1所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述的酯化反应中，所述的催化剂为苯磺酸；和/或，所述的酯化反应中，所述的催化剂与所述的化合物5的摩尔比为0.5:1‑2.0:1；和/或，所述的酯化反应中，所述的1,5‑戊二醇与所述的化合物5的摩尔比为0.45:1‑0.6:1；和/或，所述的酯化反应中，所述的化合物5的纯度为≥95％；和/或，所述的酯化反应中，所述的化合物5的异构体的含量为≤1％；和/或，所述的酯化反应中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂；和/或，所述的酯化反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物5的体积质量比为5‑25ml/g；和/或，所述的酯化反应的温度为40℃‑45℃；和/或，所述的酯化反应的后处理包括以下步骤：将反应液冷却、洗涤、浓缩、析晶、过滤和烘干。3.如权利要求2所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述的酯化反应中，所述的催化剂与所述的化合物5的摩尔比为1.05:1或1.10:1；和/或，所述的酯化反应中，所述的1,5‑戊二醇与所述的化合物5的摩尔比为0.45:1‑0.55:1；和/或，所述的酯化反应中，所述的化合物5的纯度为≥99.8％；和/或，所述的酯化反应中，所述的化合物5的异构体的含量为≤0.5％；和/或，所述的酯化反应中，当所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂时，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷和/或氯仿；和/或，所述的酯化反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物5的体积质量比为20ml/g或1ml/g；和/或，所述的后处理中，所述的洗涤所用的溶剂为水；和/或，所述的洗涤的次数以所述的化合物5和的含量作为判断标2CN113372271A权利要求书2/3页准，以化合物5的含量≤0.09％以及的含量≤0.06％作为洗涤的最少次数。4.如权利要求3所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述的酯化反应中，所述的1,5‑戊二醇与所述的化合物5的摩尔比0.45:1‑0.48:1；和/或，所述的酯化反应中，当所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂时，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷。5.如权利要求1所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法还包括以下步骤：将化合物4在溶剂中进行如下式的脱保护反应，得到所述的化合物5；6.如权利要求5所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述的化合物4的手性纯度≥98％；和/或，所述的脱保护反应中，所述的溶剂为三氟醋酸；和/或，所述的脱保护反应的温度为25‑30℃。7.如权利要求6所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述的化合物4通过以下方法获得：在晶种存在下，将化合物4粗品在溶剂中进行重结晶，得到所述的化合物4；所述的溶剂为卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种。8.如权利要求5‑7任一项所述的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，所述的脱保护反应的后处理步骤为浓缩和重结晶，所述的重结晶包括以下步骤，在晶种存在下，将所述的脱保护反应的反应液浓缩后得到的混合物在溶剂中进行重结晶；所述的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或多种，所述的溶剂与所述的化合物4的质量比为1:5‑1:1。9.如