顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112047883A(43)申请公布日2020.12.08(21)申请号201910491476.2C07C29/88(2006.01)(22)申请日2019.06.06C07C31/20(2006.01)(71)申请人上海特化医药科技有限公司地址201203上海市浦东新区张江高科技园区伽利略路388弄1号楼申请人中国科学院上海药物研究所(72)发明人沈敬山朱富强吴明军蒋德辉蒋翔锐(74)专利代理机构北京金信知识产权代理有限公司11225代理人刘锋郑丹(51)Int.Cl.C07D217/20(2006.01)C07C303/32(2006.01)C07C309/29(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图4页(54)发明名称顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法(57)摘要本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及阿曲库铵的制备方法和用途。本发明提供高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的合成方法。本发明同时提供了合成高纯度阿曲库铵所用到的原料高纯度精制1,5-戊二醇的制备方法。本发明提供的顺苯磺酸阿曲库铵合成方法具有以下优点：方法简便，收率高，原料转化率高，产品纯度高，已用于工业化生产。CN112047883ACN112047883A权利要求书1/1页1.一种结构式I表示的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：将式II表示的化合物、式III表示的精制1,5-戊二醇、式IV表示的催化剂苯磺酸一水合物溶解于有机溶剂中，发生缩合反应，得到式I表示的顺苯磺酸阿曲库铵。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮或丁酮中的一种或几种的混合物。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的反应温度为30-160摄氏度，并在反应混合物或回流分水装置状加入干燥剂。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷，所述缩合反应的反应温度为二氯甲烷回流温度。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：发生缩合反应的反应器装配回流分水装置，在回流分水装置中加入分子筛、硫酸钠、硫酸镁、氯化钙、硅胶中的一种或多种作为干燥剂。6.根据权利要求1～5中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述精制1,5-戊二醇的制备方法包括如下步骤：结构式为III的粗制1,5-戊二醇与结构式为V的对硝基苯甲酸在酸催化下进行缩合反应得到式VI化合物，然后在碱性条件下发生水解反应得到精制1,5-戊二醇。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述酸选自苯磺酸、甲磺酸、硫酸中的一种或多种。8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：优选地，所述碱性条件为氢氧化钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠的一种或多种的存在下。2CN112047883A说明书1/5页顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及顺苯磺酸阿曲库铵及其制备方法和用途。背景技术[0002]苯磺顺阿曲库铵无明显组胺释放，肌松作用小，无蓄积作用，且心血管的反应小，对肝、肾等脏器功能的依赖也小，是较为理想的中时效非去极化肌松药。[0003]苯磺顺阿曲库铵的多种合成方法已经被公开报道。WO9200965报道了R-四氢罂粟碱与二丙烯酸戊二醇酯发生加成反应，然后游离，进一步与苯磺酸甲酯反应得到苯磺酸阿曲库铵，最后柱层析拆分得到顺式苯磺酸阿曲库铵。[0004][0005]WO2009007946公开了另一种合成方法，单胺丙酸叔丁酯与苯磺酸甲酯反应，生成单胺丙酸叔丁酯季铵盐，然后拆分得到顺式单胺丙酸叔丁酯季铵盐，然后水解得到单胺丙酸季铵盐，继续与戊二醇反应得到产物顺式苯磺酸阿曲库铵，也可以将单胺丙酸季铵盐与戊二醇反应得到顺式单胺丙酸戊二醇酯，最后再与另一分子的单胺丙酸季铵盐缩合得到产物顺式苯磺酸阿曲库铵。3CN112047883A说明书2/5页[0006][0007]以上专利中使用的原料均为市场上购得的原料。目前市场上可获得的、能用于工业规模制备产品的戊二醇中含有多种杂质，主要杂质是1,6-己二醇、1-甲基戊二醇、2-甲基戊二醇、3-甲基戊二醇等。这些具有化学活性的杂质在苯磺酸的催化下能与原料化合物II发生缩合反应，生成杂质，这些杂质与产物的性质接近，不易于纯化。[0008]WO2009007946报道的合成方法有一些值得注意的问题。具体而言，缩合单胺丙酸季铵盐原料转化不完全，剩余的原料不易于纯化；市场可以购买得到的原料戊二醇中常含有能参与反应的杂质，导致质含量偏高，需要复杂纯化步骤才能得到合格产品，且