一种阿德福韦的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106317115A(43)申请公布日2017.01.11(21)申请号201510369297.3(22)申请日2015.06.29(71)申请人天津市亨必达化学合成物有限公司地址301708天津市武清区黄花店镇瑞达道1号(72)发明人李惠龙张智强王凯李连启李果任晓峰赵钊宋金津杨昕(74)专利代理机构北京志霖恒远知识产权代理事务所(普通合伙)11435代理人郭栋梁(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称一种阿德福韦的制备方法(57)摘要本发明公开了一种阿德福韦的制备方法，将9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤加入到HBr水溶液中，加热进行反应，冷却后调节pH为2～3.5，有白色固体析出即得白色阿德福韦。本发明的有益效果：9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的水解过程中省去了有机溶剂蒸馏的工序，并减少反应时间，缩短工时；将三甲基碘硅烷，三甲基溴硅烷或者三甲基氯硅烷用HBr水溶液取代，每公斤成本降低近100-400元。去除了二类溶剂乙腈，降低污染和溶剂残留对药品质量的影响；三甲基溴硅烷极易分解，易对人体造成伤害。用HBr取代后降低对工人危害性。CN106317115ACN106317115A权利要求书1/1页1.一种阿德福韦的制备方法，以9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤为原料，其特征在于：将9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤加入到HBr水溶液中，加热进行反应式如下的反应，冷却后加入水，调节pH为2～3.5，有白色固体析出即得白色阿德福韦，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤与HBr水溶液的质量比为1:2～5。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤与HBr水溶液的质量比为1:3。4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述HBr水溶液的质量浓度为40～48％。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述HBr水溶液的质量浓度为48％。6.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于：加热温度为80～100℃。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：加热温度为90℃。8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：加热反应时间为4～8小时。9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：冷却至25～35℃加入水。10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：调节pH时保持温度为45℃以下。2CN106317115A说明书1/4页一种阿德福韦的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种阿德福韦的制备方法，属于药物化学领域。背景技术[0002]阿德福韦(PMEA，2)是一种核苷类抗病毒药物,化学名为9-(2磷-酸甲氧基)乙基腺嘌呤,临床研究表明其对乙型肝炎病毒(HBV)有着显著的抑制作用。[0003]目前制备阿德福韦(PMEA)的方法：[0004]1、利用9-(2-羟乙基)腺嘌呤或其N6-苯甲酰基衍生物，以DMF为溶剂，氢化钠为催化剂经缩合反应后，后用三甲基碘硅烷进行水解，经离子交换柱层析得到产物阿德福韦。[0005][0006]2、用2-乙酰氧基乙氧基氯甲烷和亚磷酸三乙酯进行Arbuzov反应，经离子色谱分离提纯和卤代后，再与腺嘌呤缩合，硅胶色谱柱分离条件下分离得到产物阿德福韦。[0007][0008]查阅文献，其他的合成路线和上面两种路线并无大的差别。均是采用不同的方法合成9-(2-二乙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤，再用三甲基碘硅烷，三甲基溴硅烷或者三甲基氯硅烷在乙腈、正丁腈、氯苯等有机溶剂中水解的到阿德福韦。[0009]而三甲基碘硅烷，三甲基溴硅烷或者三甲基氯硅烷价格昂贵、腐蚀性大、操作需要进行严格的防护、并且反应中用到的溶剂CH3CN为二类溶剂。另外用三甲基氯硅烷反应时间较长，在丁腈中20h，氯苯中10小时。时间太长不适合工业化生产。发明内容[0010]本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种阿德福韦的制备方法。该方法使用的试剂价格低廉、毒性小、易于操作。3CN106317115A说明书2/4页[0011]为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：[0012]一种阿德福韦的制备方法，以9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤为原料，将9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤加入到HBr水溶液中，加热进行反应式如下的反应，冷却后加入水，调节pH为2～3.5，有白色固体析出即得白色阿德福韦[0013][0014]为了使阿德福韦的产率更高，上述方案中优选的是，9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤与HBr