阿德福韦酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109438514A(43)申请公布日2019.03.08(21)申请号201811178126.2(22)申请日2018.10.10(71)申请人湖南方盛制药股份有限公司地址410006湖南省长沙市岳麓区嘉运路299号(72)发明人张波陈波徐汨欧阳(74)专利代理机构北京润川律师事务所11643代理人汪永生(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称阿德福韦酯的制备方法(57)摘要本发明提供阿德福韦酯的制备方法，其特征在于，包括下面的步骤：(1)水解[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯，得到[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸；(2)使[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯与特戊酸氯甲酯反应，获得[[2-氯乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯；(3)使[[2-氯乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯与6-氨基-9H-嘌呤反应，得到阿德福韦酯。本发明的优选方案还包括一种终产品精制方法。通过本发明的方法可以获得较高的收率、较简单的后处理方法和较高的终产品纯度。CN109438514ACN109438514A权利要求书1/1页1.阿德福韦酯的制备方法，其特征在于，包括下面的步骤：(1)水解[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯，得到[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸；(2)使[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯与特戊酸氯甲酯反应，获得[[2-氯乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯；(3)使[[2-氯乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯与6-氨基-9H-嘌呤反应，得到阿德福韦酯。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，使用三甲基氯硅烷-碘化钾为水解催化剂。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，碘化钾、三甲基氯硅烷与[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯的摩尔比为2.0～4.0:4.0～6.0:1投料。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应控制过程为：升温至50～55℃，保温搅拌0.5h，再升温至70～75℃，保温搅拌3～6h；往反应釜中加入2倍纯化水，减压浓缩，再加入纯化水，升温至50～60℃，保温搅拌1h。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应结束后，降温加入二氯甲烷萃取2次；水层用25％氢氧化钠溶液调节其pH为3.0～3.4，升温至72～78℃搅拌1h，降温至0～6℃搅拌析晶3h，过滤，滤饼加纯化水搅拌升温至72～78℃，保温搅拌2h，降温至0～6℃搅拌析晶3h，过滤。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)的最后一次过滤后，滤饼用无水乙醇打浆0.5～2h。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，使用N-甲基吡咯烷酮(NMP)作为溶剂，三乙胺为催化剂，三乙胺、特戊酸氯甲酯与[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸的摩尔比为2.0～4.0:4.0～7.0:1。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，以DMF为溶剂，以无水碳酸钾为催化剂。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中，腺嘌呤、无水碳酸钾与[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯的摩尔比为1.1～1.3:2.0～3.0:1。90～95℃反应8～10h。10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)的反应结束后，降温加入硅藻土，过滤，滤液浓缩至干；用饱和食盐水溶解，二氯甲烷萃取4～6次，二氯甲烷干燥，过滤，浓缩至干；加入乙酸乙酯，升温至回流，热滤。11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括步骤(4)，用丙酮-水和丙酮-异丙醚精制阿德福韦酯。12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，往反应釜中依次加入丙酮和阿德福韦酯粗品，搅拌溶解后加入纯化水，20～30℃下析晶，过滤；滤饼用丙酮溶解后，分两次转入异丙醚，0～5℃析晶，过滤；滤饼40～45℃下真空干燥得阿德福韦酯。13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(4)中丙酮与纯化水的体积比为1:3～1:5；丙酮与异丙醚的体积比为1:4～1:6。2CN109438514A说明书1/7页阿德福韦酯的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，特别涉及一种抗乙肝药物阿德福韦酯的制备及精制方法。背景技术[0002]阿德福韦酯(Adefovirdipivoxil)是由美国GileadSciences公司研究开发的一种低毒高效核苷类(单膦酸核苷)抗病毒药物，2002年9月，作为抗HBV的第二个核苷类似药物被美国FDA批准上市。其化学名：[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]膦酸二(特戊酰氧基甲基)酯，分子式：C20H32N5O8P，分子量：501.47，其结构式