一种BTK激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106939002A(43)申请公布日2017.07.11(21)申请号201611250800.4(22)申请日2016.12.30(66)本国优先权数据201610004238.02016.01.05CN(71)申请人江苏恒瑞医药股份有限公司地址222047江苏省连云港市经济技术开发区昆仑山路7号(72)发明人武乖利张全良边林卢韵(74)专利代理机构北京戈程知识产权代理有限公司11314代理人程伟(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图4页(54)发明名称一种BTK激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种BTK激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法。具体地，本发明涉及(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-7-羟基-1H-吡咯并【2，3-d】哒嗪-1-基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮(式(I)化合物)的I型结晶及制备方法。本发明所得式(I)化合物的I型结晶具备良好的化学稳定性和晶型稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。CN106939002ACN106939002A权利要求书1/1页1.式(I)所示化合物的I型结晶，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约4.29(20.56)，6.58(13.42)，7.58(11.66)，10.07(8.78)，10.72(8.24)，11.68(7.57)，12.49(7.08)，13.74(6.44)，14.12(6.26)，15.86(5.58)和19.98(4.44)处有特征峰，2.一种制备如权利要求1所述的式(I)所示化合物的I型结晶的方法，所述方法包括下述步骤：1)将任意晶型或无定型的式(I)所示化合物溶解于适量的溶剂中，冷却、析晶；所述溶剂选自碳原子数小于等于6的醇类、酮类、醚类、酯类、烷烃类中的任意一种或几种，或它们中的一种或几种与水的混合溶剂；2)过滤结晶并洗涤，干燥。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤1)中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醇/甲基叔丁基醚、乙醇/异丙醚、丙酮/正己烷、四氢呋喃/甲基叔丁基醚、乙醇/水；最优选乙醇或乙醇/异丙醚。4.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的式(I)所示化合物的I型结晶以及药学上可接受的载体。5.权利要求1所述的I型结晶或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗B细胞恶性肿瘤或自身免疫疾病的药物中的用途。2CN106939002A说明书1/7页一种BTK激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种BTK激酶抑制剂的结晶形式及制备方法，具体地涉及(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-7-羟基-1H-吡咯并【2，3-d】哒嗪-1-基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮的I型结晶及制备方法。背景技术[0002]Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)是一个非受体胞质酪氨酸激酶，属于Tec家族激酶，其中Tec家族激酶成员还包括Tec，Itk，Txk和Bmx，这些激酶大多数都主要表达于造血细胞。BTK对于B细胞发育，分化，成熟和信令是至关重要的。BTK的功能丧失性突变在人体中引起X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)，在小鼠中引起与X相关的免疫缺陷。XLA患者在他们的骨髓中具有正常的前B细胞群，但这些细胞无法成熟并进入循环。因此，这些患者基本上也没有循环的B细胞，并且不能产生抗体。BTK在由B细胞受体(BCR)介导的B细胞增殖和活化中起着关键性的作用。对于BCR活化，BTK易位到质膜，质膜被磷酸化，随后启动信号事件包括激活磷脂酶Cγ2(PLCγ2)，最终导致钙动员和涉及核因子κB的转录调控。因为在BCR信号通路中不可缺少的作用，BTK的激酶活性对于各种B细胞恶性肿瘤的发育和修护是关键性的，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)和一些非霍奇金淋巴瘤的(关键非霍奇金淋巴瘤)的亚型，套细胞淋巴瘤(MCL)，和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。此外，B细胞在类风湿关节炎，系统性红斑狼疮，多发性硬化症，以及其他免疫疾病的发病机理中的作用已被临床证实。因此，靶向小分子抑制剂BTK对治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病有好处。[0003]WO2016/007185涉及一种式(I)化合物，即(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(2，6-二氟苯氧基)苯基)-7-羟基-1H-吡咯并【2，3-d】哒嗪-1-基)哌啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮，该化合物为新型BTK激酶抑制剂，在激酶选择性，临床疗效或适