一种头孢克肟及其结晶方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107312019A(43)申请公布日2017.11.03(21)申请号201710457294.4(22)申请日2017.06.16(71)申请人成都倍特药业有限公司地址610041四川省成都市高新区高朋大道15号(72)发明人黄浩喜商国宁卓国清侯慧高青青李英富苏忠海(74)专利代理机构成都华风专利事务所(普通合伙)51223代理人杜朗宇苟铭(51)Int.Cl.C07D501/22(2006.01)C07D501/12(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图3页(54)发明名称一种头孢克肟及其结晶方法(57)摘要本发明属于药物化学领域，具体涉及一种头孢克肟的结晶方法。本发明的头孢克肟结晶方法工艺简单，耗时短，不仅得到的头孢克肟粒径较大，而且除杂效果好，仅用纯化水作为反应溶剂，大大降低了工业化生产成本，无溶剂残留，提高了用药的安全性，且污染小、成本低、收率高、纯度高。CN107312019ACN107312019A权利要求书1/1页1.一种头孢克肟的结晶方法，其特征在于，包括以下步骤：1）取头孢克肟和水，加入碱，调节pH值为小于9.0大于7.0，形成混合液A；2）调节混合液A的pH值为6.0-7.0，得到混合液B；3）将混合液B降温，析晶；4）加酸，降低pH值，养晶；5）加酸，降低pH值，养晶；6）固液分离，干燥，得到成品。2.根据权利要求1头孢克肟的结晶方法，其特征在于：步骤1）中，混合液A的pH值小于8.0大于7.0。3.根据权利要求1头孢克肟的结晶方法，其特征在于：步骤2）中，混合液B的pH值为6.5-7.8。4.根据权利要求1头孢克肟的结晶方法，其特征在于：步骤3）中，混合液B降温后的温度为20-30℃；进一步的，选自24-26℃。5.根据权利要求1头孢克肟的结晶方法，其特征在于：步骤3）中，析晶时间为0.5-2h；进一步的，选自1-1.5h。6.根据权利要求1头孢克肟的结晶方法，其特征在于：步骤4）中，降低后的pH值为3.5-4.5；进一步的，选自4.0-4.2。7.根据权利要求1头孢克肟的结晶方法，其特征在于：步骤4）中，养晶时间为1.5-3.5h；进一步的，选自2-3h。8.根据权利要求1头孢克肟的结晶方法，其特征在于：降低后的pH值为2.2-3.2；进一步的，选自2.3-2.4。9.根据权利要求1头孢克肟的结晶方法，其特征在于：步骤5）中，养晶时间为1-5h；进一步的，选自为2.5-3h。10.一种头孢克肟，其特征在于：Dv（90）在305-320μm。2CN107312019A说明书1/4页一种头孢克肟及其结晶方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种头孢克肟的结晶方法。背景技术[0002]头孢克肟口服有效的第三代头孢菌素，是通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用的。它抗菌谱广，抗菌作用强，有效浓度持续时间长，对链球菌、肺炎球菌、淋球菌、大肠杆菌等有良好抗菌作用，与现有口服ß－内酰胺类抗生素相比，尤其增强了抗革兰氏阴性菌的活性。具有广谱、强效、安全及药力学持性好等优点。[0003]目前专利中，CN103980292B、CN102731529A、CN102516262A、CN102268018A等均只是针对该化合物的稳定性进行了研究，并没有关于晶体粒径的相关描述，粒径大小不同，会直接影响工业化生产和产品质量。[0004]中国抗生素杂志2010年5月第35卷第5期公开了付德才等人发表的文献“头孢克肟的合成工艺研究”，记载了采用水为溶剂，通过酸碱调节来精制纯化头孢克肟的方法。发明人发现其制备得到的头孢克肟颗粒粒径不均一，分布广，产品稳定性差。[0005]大部分药物而言，重结晶是最理想的分离纯化方式，通过固液分离，产品和杂质得到有效分开，从而可以获得高纯度的产品。但如果重结晶中析出的固体颗粒粒径太小，也即固体颗粒粒径太小，为了尽可能将杂质和产品分开，同时保证产品在固液分离中不会穿透过滤介质而随杂质一起被带走，就需要采用更小孔径的过滤介质和高速离心机进行离心。过滤介质孔径过小，不利于快速的将固体和液体分离，会导致产品中含有较多杂质；而离心机每提高一个阶梯的离心速度，在强大的离心力下，对设备、技术要求均有巨大挑战，成本将大幅增加。因此，小粒径颗粒的过滤、洗涤对离心机要求较高，且耗时长，损耗大，易导致制备成本的增高，不利于工业化生产要求。发明内容[0006]本发明针对上述不足之处而提供的一种头孢克肟的结晶方法，其具有操作简单、粒径大等优点。[0007]为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种头孢克肟的结晶方法，包括以下步骤：1）取头孢克肟和水，加入碱，调节pH值为小于9.0大于7.0，形成混合液A；2）调