一种芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107137387A(43)申请公布日2017.09.08(21)申请号201710552006.3C07C57/58(2006.01)(22)申请日2017.07.07C07C59/68(2006.01)C07C253/30(2006.01)(71)申请人中国科学技术大学C07C255/37(2006.01)地址230026安徽省合肥市包河区金寨路C07C255/33(2006.01)96号C07C255/35(2006.01)(72)发明人汪义丰夏慧敏张凤莲(74)专利代理机构安徽省合肥新安专利代理有限责任公司34101代理人汪祥虬(51)Int.Cl.A61K31/192(2006.01)A61P29/00(2006.01)C07C51/08(2006.01)C07C59/64(2006.01)C07C57/30(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法(57)摘要本发明公开了一种芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法，特征是以芳基乙腈类化合物作为底物，使用胺硼烷络合物，N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在碱性条件下，经甲基化反应，得到芳基丙腈类化合物；再在强碱性条件下水解，即得到芳基丙酸类非甾体抗炎药。本发明首次使用胺硼烷络合物和N,N-二甲基甲酰胺共同作为作为甲基化试剂，从而完全避免了使用碘甲烷、硫酸二甲酯等传统甲基化试剂所造成的双甲基化和毒性大等问题；合成方法简便、易操作，所得芳基丙酸类非甾体抗炎药产率高、纯度高。不同于以往金属催化体系，本发明方法采用的是非金属体系，从而避免了过渡金属的使用，对于避免合成药物中的金属残留提供了一种新的方法。CN107137387ACN107137387A权利要求书1/1页1.一种芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法，其特征在于：氮气氛围下，把芳基乙腈类化合物与胺硼烷络合物按摩尔比为1:1～3，芳基乙腈类化合物与碱按摩尔比为1:1.5～3，加入到N,N-二甲基甲酰胺溶剂中、80～100℃反应，薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，然后以石油醚/乙酸乙酯按体积比20～30：1混合作为洗脱剂，过硅胶柱分离，得到芳基丙腈类化合物；再把上述得到的芳基丙腈类化合物与氢氧化钠或氢氧化钾按摩尔比为1:2～3，加入乙醇与水按体积比为1:4混合的溶液中、110～120℃反应，薄层色谱(TLC)点板确定反应终点，然后以石油醚/乙酸乙酯按体积比为5:1混合作为洗脱剂，过硅胶柱分离，即得到芳基丙酸类非甾体抗炎药。2.如权利要求1所述芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法，特征在于所述芳基乙腈类化合物为6-甲氧基-2-萘乙腈、4-异丁基苯乙腈、2-氟-4-联苯乙腈或3-苯氧基苯乙腈。3.如权利要求1所述芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法，其特征在于所述胺硼烷络合物为吡啶硼烷、氨硼烷、二甲胺硼烷、三甲胺硼烷或N,N-二异丙基胺硼烷。4.如权利要求1所述芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法，其特征在于所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。2CN107137387A说明书1/4页一种芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法技术领域[0001]本发明属于非甾体抗炎药制备方法技术领域，具体涉及芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法。背景技术[0002]非甾体抗炎药是一类不含有甾体结构的抗炎药，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解,而芳基丙酸类是其中非常重要的一类药物,其抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药不同，该类药物主要是通过抑制环氧合酶介导的花生四烯酸向血栓烷素及各种前列腺素(PGs)转化，抑制炎症性前列腺素的合成而起作用。[0003]芳基丙酸类是非甾体抗炎药中非常重要的一类，常见的芳基丙酸类非甾体抗炎药包括：[0004][0005]目前芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法已有很多，但各类常见的芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法往往大相径庭。[0006]如国内采用的布洛芬的环氧羧酸酯法合成工艺，需要经过傅-克反应、达参(Darzens)缩合，再经水解、中和、脱羧制得异丁基苯丙醛，再经氧化或经肟、消除再水解的布洛芬，该合成方法步骤太多、过于繁琐。[0007]达参缩合法和α-卤代丙酰萘重排法是目前国内生产萘普生的常用方法，虽能满足成本较低、收率较高的要求，但存在副反应较难控制，反应溶剂毒性大的缺点。[0008]中国专利申请公开号CN102010323A介绍的一种布洛芬及其类似物的合成方法，是用卤代苯衍生物与氰乙酸盐，在钯催化下，通过脱羧偶联反应实现的，该方法尽管收率较高，但由于须使用金属催化剂，严重限制了其在工业及制药业的大规模使用。[0009]因此，