制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107382921A(43)申请公布日2017.11.24(21)申请号201710632486.4(22)申请日2017.07.28(71)申请人常州兰陵制药有限公司地址213022江苏省常州市天宁区劳动东路352号(72)发明人樊榕尹文娟吴燕枫(74)专利代理机构常州市江海阳光知识产权代理有限公司32214代理人孙晓晖(51)Int.Cl.C07D307/52(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法(57)摘要本发明公开了一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法，具有以下步骤：①由雷尼替丁碱与枸橼酸铋在90～100℃的温度下反应得到含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液；②将步骤①得到的含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液冷却至50～60℃，加入活性炭，保温脱色；③过滤，将滤液滴加到预先处理过的无水乙醇中，搅拌结晶；④离心过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后真空干燥，粉碎，得到枸橼酸铋雷尼替丁粉末。本发明的方法通过在无水乙醇中预先通入氨气等还原性气体进行处理，这样能够显著降低最大单杂Ⅰ的含量，进而大大降低总杂的含量，而且还不会残留亚硫酸钠等物质，而采用767型针剂活性炭脱色，能够得到类白色产品，通过控制结晶温度还可以得到松散不结块的产品。CN107382921ACN107382921A权利要求书1/1页1.一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法，具有以下步骤：①由雷尼替丁碱与枸橼酸铋在90～100℃的温度下反应得到含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液；②将步骤①得到的含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液冷却至50～60℃，加入活性炭，保温脱色；③过滤，将滤液滴加到预先处理过的无水乙醇中，搅拌结晶；所述预先处理是指向无水乙醇中通入还原性气体；④离心过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后真空干燥，粉碎，得到枸橼酸铋雷尼替丁粉末。2.根据权利要求1所述的制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法，其特征在于：上述步骤③中所述的还原性气体为氨气、二氧化硫或者硫化氢。3.根据权利要求2所述的制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法，其特征在于：上述步骤③中所述的还原性气体为氨气。4.根据权利要求1至3之一所述的制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法，其特征在于：上述步骤②中所述的活性炭为767型针剂活性炭。5.根据权利要求1至3之一所述的制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法，其特征在于：上述步骤③中所述的结晶温度为35±5℃。2CN107382921A说明书1/3页制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法技术领域[0001]本发明属于药物化合物制备技术领域，具体涉及一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法。背景技术[0002]枸橼酸铋雷尼替丁是由雷尼替丁与枸橼酸铋反应得到的一种盐。[0003]中国专利文献CN103896888A公开了一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，该方法的技术构思在于通过对无水乙醇进行处理，从而减少其含有的微量杂质，进而降低最大单杂Ⅰ的含量，采用的技术手段是向市售的工业级无水乙醇中加入钠盐。[0004]最大单杂Ⅰ的结构式如下:。[0005]由于在无水乙醇中加入钠盐将会产生重亚硫酸钠，从而导致在最终产品中会残留亚硫酸钠，影响药品质量。[0006]另外，枸橼酸铋雷尼替丁具有较强的吸湿性，在干燥过程中非常容易结块，形成沙琪玛样块状固体。发明内容[0007]本发明的目的在于解决上述问题，提供一种不仅能够有效控制最大单杂Ⅰ和总杂含量，而且不会残留亚硫酸钠的制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法。[0008]实现本发明上述目的的技术方案是：一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法，具有以下步骤：①由雷尼替丁碱与枸橼酸铋在90～100℃的温度下反应得到含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液；②将步骤①得到的含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液冷却至50～60℃，加入活性炭，保温脱色；③过滤，将滤液滴加到预先处理过的无水乙醇中，搅拌结晶；④离心过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后真空干燥，粉碎，得到枸橼酸铋雷尼替丁粉末。[0009]其中，所述预先处理是指向无水乙醇中通入还原性气体。这是因为申请人经过大量试验惊奇地发现，向无水乙醇中通入氨气、二氧化硫、硫化氢等还原性气体能够明显降低最大单杂Ⅰ的含量，进而大大降低总杂含量，其中以通入氨气的效果最佳。[0010]上述步骤②中用于脱色的活性炭种类对于脱色效果具有较大的影响，申请人经过大量试验发现，采用767型针剂活性炭脱色效果最好，脱色后的溶液呈现清澈的亮黄色，最终能够得到类白色的粉末，而采用常见的302型药用活性炭以及772型活性炭最终得到的粉末呈淡黄色。[0011]上述步骤③的结晶温度对于产品的形态至关重要，申请人经过大量试验最终发3CN107382921A说明书2/3页现，在35±5℃的结晶温度下最终能够得到松散不结块的枸橼酸铋雷尼替丁粉末。[0012]本发明具有的积极效