高纯度奥美沙坦酯的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108341804A(43)申请公布日2018.07.31(21)申请号201711371695.4(22)申请日2017.12.19(71)申请人嘉实（湖南）医药科技有限公司地址410205湖南省长沙市高新开发区旺龙路56号辰泰科技园2号栋4楼(72)发明人代永智刘虎竺来发蔡剑(51)Int.Cl.C07D405/14(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称高纯度奥美沙坦酯的制备方法(57)摘要本发明涉及一种高纯度奥美沙坦酯的制备方法，具体步骤为：步骤1)以N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(A)与4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(B)为原料缩合得奥美沙坦酯中间体1(C)；步骤2)奥美沙坦酯中间体1(C)在氢氧化钠条件下水解得到化合物(D)，化合物(D)无需分离直接与原料4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(E)缩合得奥美沙坦酯中间体2(F)；步骤3)奥美沙坦酯中间体2(F)在75％乙酸水溶液中脱保护得奥美沙坦酯粗品，用丙酮重结晶得到高纯度奥美沙坦酯(G)。本发明反应条件温和，副产物少，终产物纯度高，且安全环保，适合工业生产，残留溶剂低，达到质量要求标准。CN108341804ACN108341804A权利要求书1/2页1.一种高纯度奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，具体步骤为：步骤1)以N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(A)与4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(B)为原料，在碳酸钾和四丁基溴化铵条件下，用丙酮做溶剂，缩合得奥美沙坦酯中间体1(C)；其中四丁基溴化铵的摩尔当量比例为0.1～1；化合物(A)与化合物(B)的反应摩尔比例为0.9:1～1.2:1；步骤2)奥美沙坦酯中间体1(C)在氢氧化钠条件下水解得到化合物(D)，化合物(D)无需分离直接与原料4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(E)缩合得奥美沙坦酯中间体2(F)；化合物(D)与化合物(E)的反应摩尔比例为1:1～2:1；步骤3)奥美沙坦酯中间体2(F)在75％乙酸水溶液中脱保护得奥美沙坦酯粗品，最后奥美沙坦酯粗品用丙酮重结晶得到高纯度奥美沙坦酯(G)；其中脱保护时，反应温度为40～60℃，有机相pH为5.0～8.0，重结晶时，所用奥美沙坦酯粗品与丙酮的重量/体积比为1:5～1:20。2.根据权利要求1所述的高纯度奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述四丁基溴化铵的摩尔当量比例为0.1～0.5。3.根据权利要求1所述的高纯度奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述化合物(A)与化合物(B)的反应摩尔比例为1:1～1.2:1。2CN108341804A权利要求书2/2页4.根据权利要求1所述的高纯度奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述化合物(D)与化合物(E)的反应摩尔比例为1.5:1～2:1。5.根据权利要求1所述的高纯度奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述脱保护时，反应温度为45～60℃。6.根据权利要求1所述的高纯度奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述脱保护时，有机相pH为5.0～7.0。7.根据权利要求1所述的高纯度奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于，所述重结晶时，所用奥美沙坦酯粗品与丙酮的重量/体积比为1:15～1:20。3CN108341804A说明书1/5页高纯度奥美沙坦酯的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药工艺技术领域，具体涉及高纯度奥美沙坦酯的制备方法。背景技术[0002]奥美沙坦酯，分子式：C29H30N6O6；分子量：558.60[0003]结构式：[0004]奥美沙坦酯(olmesartanmedoxomil)是新的血管紧张素∏(AT∏)受体拮抗剂，由日本SankyoPharma研制，美国ForestLaboratories开发生产，2002年5月首次获得美国FDA批准上市用于治疗高血压，商品名为Banicar；10月在德国以Olmetec商品名上市。作为新的血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)，奥美沙坦酯具有能抑制血管紧张素∏(AT∏)的作用。奥美沙坦酯为口服片剂，该药不良反应较少，效价比高，目前用于治疗不耐受血管。[0005]国内外已对奥美沙坦酯的合成方法进行了较多研究，在制备方法中的关键步骤都需要通过分子结构中的联苯部分和咪唑部分连接而成的骨架结构。[0006]目前报道的奥美沙坦酯合成路线有以下几种情况：[0007]1)专利EP1916246A和专利US20060258727A是以2-丙基咪唑二羧酸为原料，在干燥的氯化氢的乙醇溶液中酯化得到2-丙基咪唑二羧酸二乙酯，再经Grignard反应