生长抑素与肿瘤血管关系的研究.docx

生长抑素与肿瘤血管关系的研究生长抑素（SST）是在人体内广泛分布的一种激素研究表明生长抑素对生成肿瘤血管的多种因子诸如血管内皮细胞生长因子、胰岛素样因子等均有抑制作用所以其对肿瘤的抑制作用近年来受到人们的广泛关注。1生长抑素及其受体1.1生长抑素及其类似物生长抑素（SST）是一种由神经内分泌细胞、炎症细胞、免疫细胞产生的调节性多肽多种形式的生长抑素共同构成生长抑素相关肽家族［1］。天然的生长抑素在人体内主要有SST-14与SST-28两种两者由同一前体经蛋白水解而来尽管两者有相似的生物学活性但其作用强度和组织学特性仍有一定差异例如SST-14抑制胰高血糖素和胃泌素作用强而SST-28抑制生长激素、胰岛素作用强［23］。SST最初从羊和猪的下丘脑中分离出来。随后发现SST在许多器官广泛表达但主要存在于内分泌腺和神经系统也见于大多数器官都具有的神经内分泌细胞。天然的SST被组织和血液所释放的肽酶迅速灭活半衰期短只有3min因而临床受很大的限制因此人们在确定了其功能基团结构的基础上系统地设计并合成了多种生长抑素类似物探索和使用的有6肽、7肽、8肽和14肽等多个系列。具有代表性的有ovctreotide（SMS201-995奥曲肽）、vapreotide（RC-160伐普肽）、lanreotide（BIM23014兰瑞肽）及seglitide（MK-678司格列肽）等。近年来这些多肽较多地应用于肿瘤学研究中［4］。1.2生长抑素受体（SSTR）介导SST及生长抑素类似物（SSTA）的所有作用包括抗肿瘤作用的第一步均涉及与生长抑素受体结合。SSTR是G-蛋白偶联的细胞膜受体由5个相关基因编码的5种受体亚型组成即SSTR1～SSTR5根据它们对配基亲和力不同分为两大类：一类为SSTR1和SSTR4另一类为SSTR2、SSTR3和SSTR5.不同的受体介导发挥不同的作用不同的受体介导的受体后作用机制亦不同［5］。SSTR分布广泛包括内分泌细胞与淋巴细胞在内的许多正常细胞及肿瘤细胞都能表达SSTR.绝大多数可被SST抑制的肿瘤细胞表面均存在一种或多种SSTR以SSTR2最为常见。2参与调控肿瘤血管生成的因子2.1血管生成机制血管生成是从现有血管上形成新生血管的过程是胚胎发育、炎症、伤口愈合、缺氧性视网膜血管增殖、肿瘤生长和动脉硬化症等众多生物学过程的基础［6］。血管生成是一个非常复杂的多步过程包括基膜及细胞外基质降解、内皮细胞移行和增殖、细胞外基质产生、血管腔形成和新生血管吻合成网［7］。肿瘤血管生成是肿瘤细胞、血管内皮细胞与其为环境相互影响的结果每一步都涉及到血管生长因子与血管生成抑制因子之间的调节失衡。恶性肿瘤血管生成能力强血供丰富减少瘤体血供也是人们治疗肿瘤的目标之一。2.2血管内皮细胞生长因子（VEGF）及血管内皮细胞血管形成受血管生成因子与血管生成抑制因子共同调节血管生成的抑制与血管生成因子水平降低有关［8］。肿瘤细胞分泌多种血管生成因子刺激肿瘤血管生成。作为最主要的血管生成因子VEGF是一种特异性内皮细胞分裂原能增加血管通透性直接或间接地作用于每一个环节以促进血管生成成为多种肿瘤独立的预后因素［9］。血管内皮细胞也是血管生成过程中最重要的一环直接抑制内皮细胞的增殖是抗血管生成最有效的靶点。2.3单核巨噬细胞单核巨噬细胞可分泌多种血管生成因子、蛋白水解酶和细胞因子从而影响血管生成过程中周围基质的分解、内皮细胞的增殖、细胞索的形成及管道的开通等各个阶段参与肿瘤血管生长［10］。2.4胰岛素样生长因子-I（IGF-I）IGF-I主要由肝细胞分泌并受垂体生长激素调节细胞因子同时也是一种血管生成因子能增加人骨髓内皮细胞萨RUNX2基因mRNA和蛋白表达水平而离体人骨髓内皮细胞萨RUNX2的表达可袭击血管形成；抗IGF-I抗体则抑制离体人骨髓内皮细胞上RUNX2表达的激活和血管生成。这表明IGF-I可促进血管生成抑制IGF-I可达到抑制血管生成的目的［11］。3生长抑素与各调控因子的关系3.1生长抑素对血管生成的影响近年来体内、外的研究表明生长抑素及其类似物是一类有效的抗血管生成剂［12］。Danesi等AgNO3烧灼伤诱导的大鼠角膜血管生成模型体内研究了生长抑素抗血管生成作用结果发现眼球表面注射奥曲肽10μg/d连续6天角膜新生血管形成明显受到抑制给予40μg/d能减少实验诱发的鼠肠系膜新生血管形成。Koizumi等将人直肠神经内分泌癌移植于裸鼠皮下应用奥曲肽治疗6周发现奥曲肽能够明显抑制肿瘤生长治疗组肿瘤组