生长抑素与肿瘤血管关系的研究样本.doc

生长抑素与肿瘤血管关系研究生长抑素与肿瘤血管关系研究生长抑素（SST）是在人体内广泛分布一种激素，研究表白生长抑素对生成肿瘤血管各种因子，诸如血管内皮细胞生长因子、胰岛素样因子等均有抑制作用，因此其对肿瘤抑制作用近年来受到人们广泛关注。1生长抑素及其受体1.1生长抑素及其类似物生长抑素（SST）是一种由神经内分泌细胞、炎症细胞、免疫细胞产生调节性多肽，各种形式生长抑素共同构成生长抑素有关肽家族［1］。天然生长抑素在人体内重要有SST-14与SST-28两种，两者由同一前体经蛋白水解而来，尽管两者有相似生物学活性，但其作用强度和组织学特性仍有一定差别，例如SST-14抑制胰高血糖素和胃泌素作用强，而SST-28抑制生长激素、胰岛素作用强［2，3］。SST最初从羊和猪下丘脑中分离出来。随后发现SST在许多器官广泛表达，但重要存在于内分泌腺和神经系统，也见于大多数器官都具备神经内分泌细胞。天然SST被组织和血液所释放肽酶迅速灭活，半衰期短，只有3min，因而临床受很大限制，因而人们在拟定了其功能基团构造基本上，系统地设计并合成了各种生长抑素类似物，摸索和使用有6肽、7肽、8肽和14肽等各种系列。具备代表性有ovctreotide（SMS201-995，奥曲肽）、vapreotide（RC-160，伐普肽）、lanreotide（BIM23014，兰瑞肽）及seglitide（MK-678，司格列肽）等。近年来，这些多肽较多地应用于肿瘤学研究中［4］。1.2生长抑素受体（SSTR）介导SST及生长抑素类似物（SSTA）所有作用，涉及抗肿瘤作用第一步，均涉及与生长抑素受体结合。SSTR是G-蛋白偶联细胞膜受体，由5个有关基因编码5种受体亚型构成，即SSTR1～SSTR5，依照它们对配基亲和力不同，分为两大类：一类为SSTR1和SSTR4，另一类为SSTR2、SSTR3和SSTR5.不同受体介导发挥不同作用，不同受体介导受体后作用机制亦不同［5］。SSTR分布广泛，涉及内分泌细胞与淋巴细胞在内许多正常细胞及肿瘤细胞都能表达SSTR.绝大多数可被SST抑制肿瘤细胞表面均存在一种或各种SSTR，以SSTR2最为常用。2参加调控肿瘤血管生成因子2.1血管生成机制血管生成是从既有血管上形成新生血管过程，是胚胎发育、炎症、伤口愈合、缺氧性视网膜血管增殖、肿瘤生长和动脉硬化症等众多生物学过程基本［6］。血管生成是一种非常复杂多步过程，涉及基膜及细胞外基质降解、内皮细胞移行和增殖、细胞外基质产生、血管腔形成和新生血管吻合成网［7］。肿瘤血管生成是肿瘤细胞、血管内皮细胞与其为环境互相影响成果，每一步都涉及到血管生长因子与血管生成抑制因子之间调节失衡。恶性肿瘤血管生成能力强，血供丰富，减少瘤体血供也是人们治疗肿瘤目标之一。2.2血管内皮细胞生长因子（VEGF）及血管内皮细胞血管形成受血管生成因子与血管生成抑制因子共同调节，血管生成抑制与血管生成因子水平减少关于［8］。肿瘤细胞分泌各种血管生成因子，刺激肿瘤血管生成。作为最重要血管生成因子，VEGF是一种特异性内皮细胞分裂原，能增长血管通透性，直接或间接地作用于每一种环节以增进血管生成，成为各种肿瘤独立预后因素［9］。血管内皮细胞也是血管生成过程中最重要一环，直接抑制内皮细胞增殖，是抗血管生成最有效靶点。2.3单核巨噬细胞单核巨噬细胞可分泌各种血管生成因子、蛋白水解酶和细胞因子，从而影响血管生成过程中周边基质分解、内皮细胞增殖、细胞索形成及管道开通等各个阶段，参加肿瘤血管生长［10］。2.4胰岛素样生长因子-I（IGF-I）IGF-I重要由肝细胞分泌并受垂体生长激素调节细胞因子，同步也是一种血管生成因子，能增长人骨髓内皮细胞萨RUNX2基因mRNA和蛋白表达水平，而离体人骨髓内皮细胞萨RUNX2表达可袭击血管形成；抗IGF-I抗体则抑制离体人骨髓内皮细胞上RUNX2表达激活和血管生成。这表白IGF-I可增进血管生成，抑制IGF-I，可达到抑制血管生成目［11］。3生长抑素与各调控因子关系3.1生长抑素对血管生成影响近年来体内、外研究表白，生长抑素及其类似物是一类有效抗血管生成剂［12］。Danesi等AgNO3烧灼伤诱导大鼠角膜血管生成模型，体内研究了生长抑素抗血管生成作用，成果发现眼球表面注射奥曲肽10g/d，持续6天，角膜新生血管形成明显受到抑制，予以40g/d，能减少实验诱发鼠肠系膜新生血管形成。Koizumi等将人直肠神经内分泌癌移植于裸鼠皮下，应用奥曲肽治疗6周，发现奥曲肽可以明显抑制肿瘤生长，治疗组肿瘤组织内微血管密度较对照组明显减少。Albini等将Kaposi肉瘤细胞皮下注入裸鼠侧腹壁，建立移植肿瘤模型，治疗组皮下注射生长抑素100g/d，持续20天，成果发现治疗组移植肿瘤体积较对照组明显减小