一种肿瘤靶向和pH响应的聚合物胶束及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109833295A(43)申请公布日2019.06.04(21)申请号201811248768.5(22)申请日2018.10.25(71)申请人安徽医科大学地址230000安徽省合肥市蜀山区梅山路81号(72)发明人汤继辉管思宇洪文秀梅雪黄淼(74)专利代理机构合肥市浩智运专利代理事务所(普通合伙)34124代理人苏园园(51)Int.Cl.A61K9/107(2006.01)A61K47/64(2017.01)A61P35/00(2006.01)C08G81/00(2006.01)权利要求书4页说明书9页附图4页(54)发明名称一种肿瘤靶向和pH响应的聚合物胶束及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种肿瘤靶向和pH响应的聚合物胶束及其制备方法，包括对多种肿瘤细胞膜表面生物标志物磷酯酰丝氨酸具有靶向能力的配体修饰的第一聚合物载体，所述配体为AnnexinⅤ、PSBP-6、hexapeptide、PGN635中的一种，所述第一聚合物载体为亲水段，疏水段形成的两亲性嵌段共聚物，制备方法包括对细胞膜表面生物标志物磷酯酰丝氨酸具有亲和力的靶向配体修饰的第一聚合物载体的制备过程；聚合物胶束通过增强渗透滞留效应主动蓄积于肿瘤组织，混合胶束结构中较长的第二聚合物载体解聚合，暴露出靶向配体，特异性靶向肿瘤细胞，作为抗肿瘤药物载体，具有高稳定性、高载药能力、长效缓控释能力、高靶向能力。CN109833295ACN109833295A权利要求书1/4页1.一种肿瘤靶向和pH响应的聚合物胶束，其特征在于，包括对多种肿瘤细胞膜表面生物标志物磷酯酰丝氨酸具有靶向能力的配体修饰的第一聚合物载体，所述配体为AnnexinⅤ、PSBP-6、hexapeptide、PGN635中的一种，所述第一聚合物载体为亲水段，疏水段形成的两亲性嵌段共聚物。2.根据权利要求1所述的肿瘤靶向和pH响应的聚合物胶束，其特征在于，所述亲水段为聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮中的任一一种物质，所述疏水段为外消旋聚乳酸、聚苯乙烯、聚ε-己内酯、聚苄基天门冬氨酸、聚苄基谷氨酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的任一一种物质。3.根据权利要求1-2任一所述的肿瘤靶向和pH响应的聚合物胶束，其特征在于，所述聚合物胶束还包括与所述第一载体共同形成混合胶束的第二聚合物载体；其中，所述第二聚合物载体中组氨酸在肿瘤微酸环境下质子化，结构不稳定，发生解聚合。4.根据权利要求3所述的肿瘤靶向和pH响应的聚合物胶束，其特征在于，所述第二聚合物载体包括聚组氨酸与聚乙二醇组成的两亲性嵌段共聚物。5.根据权利要求4所述的肿瘤靶向和pH响应的聚合物胶束，其特征在于，所述第二聚合物载体还包括pH敏感性化学键连接的胶束，所述pH敏感性化学键为腙键、乙二羧醛键、β-羧酸酰胺键、原酸酯键中的一种。6.一种如权利要求1-5任一所述的肿瘤靶向和pH响应的聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括对细胞膜表面生物标志物磷酯酰丝氨酸具有亲和力的靶向配体修饰的第一聚合物载体的制备方法；其中，当对肿瘤细胞膜表面外翻的磷酯酰丝氨酸具有靶向能力的配体分子结构中含有活性氨基时，其制备方法包括以下步骤：1.1、使用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺活化所述第一聚合物载体中的末端羧基；1.2、使步骤1.1中活化的羧基与对肿瘤细胞膜表面外翻的磷酯酰丝氨酸具有亲和力的靶向配体中氨基交联；1.3、对步骤1.2中的反应产物进行透析，所得溶液冷冻干燥即得对细胞膜表面外翻的磷酯酰丝氨酸具有靶向亲和力的载体；其中，当对肿瘤细胞膜表面外翻的磷酯酰丝氨酸具有靶向能力的配体分子结构中不含有活性氨基时，其制备方法包括以下步骤：2.1、使用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺活化对肿瘤细胞膜表面外翻的磷酯酰丝氨酸具有靶向能力的配体的末端羧基；2.2、使步骤2.1中活化的羧基与所述第一聚合物载体中的氨基缩合；2.3、对步骤2.2的反应产物进行透析，所得溶液冷冻干燥即得对细胞膜表面外翻的磷酯酰丝氨酸具有靶向亲和力的载体。7.根据权利要求6所述的肿瘤靶向和pH响应的聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括PSBP-6修饰第一聚合物载体的制备过程，且所述第一聚合物载体为外消旋聚乳酸与聚乙二醇形成的两亲性嵌段共聚物，制备过程如式Ⅰ所示：2CN109833295A权利要求书2/4页第一聚合物载体为外消旋聚乳酸与聚乙二醇形成的两亲性嵌段共聚物的制备方法包括以下步骤：步骤1.1、将PDLLA-PEG-COOH溶于二甲基亚砜，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐反应5小时，再加入N-羟基琥珀酰亚胺室温搅拌过夜，得PDLLA-PEG-CON