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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111743880A(43)申请公布日2020.10.09(21)申请号202010505801.9(22)申请日2020.06.05(71)申请人浙江大学医学院附属第一医院地址310003浙江省杭州市上城区庆春路79号(72)发明人李鑫虞朝辉卢晓阳洪东升(74)专利代理机构浙江千克知识产权代理有限公司33246代理人冷红梅(51)Int.Cl.A61K9/52(2006.01)A61K47/36(2006.01)A61K39/395(2006.01)A61P1/00(2006.01)A61P1/04(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图3页(54)发明名称一种单抗类药物口服纳米-微球制剂及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种单抗类药物口服纳米‑微球制剂及其制备方法。该单抗类药物口服纳米‑微球制剂是通过羧甲基壳聚糖和壳聚糖的静电复合来包载抗体药物,然后,将此载药纳米粒再包裹于海藻酸钙微球中获得。本发明的单抗类药物口服纳米‑微球制剂可减少药物引起的不良反应,提高药物的载药量和包封率,保证药物的活性,同时延长药物在肠道内的滞留时间,提高药效。CN111743880ACN111743880A权利要求书1/1页1.一种单抗类药物口服纳米-微球制剂,由如下方法获得:先通过羧甲基壳聚糖与壳聚糖的静电复合并包载单抗药物,获得载药纳米粒,再将载药纳米粒溶液与海藻酸钙钠溶液混合进行反应,获得单抗类药物口服纳米-微球制剂。2.如权利要求1所述的单抗类药物口服纳米-微球制剂,其特征在于所述单抗药物为抗TNF-α单抗药物。3.制备权利要求1所述单抗类药物口服纳米-微球制剂的方法,其特征在于所述方法包括:(1)载药纳米粒的制备:称取羧甲基壳聚糖,加入去离子水溶解充分,调节pH值,磁力搅拌下缓慢滴加单抗溶液,混合均匀得到羧甲基壳聚糖溶液;称取壳聚糖用乙酸溶解,充分溶解后调节pH值,滴加到上述羧甲基壳聚糖溶液中,即可得到载药纳米粒;(2)纳米粒-微球的制备:称取海藻酸钠,加入去离子水溶解充分,将海藻酸钠溶液与纳米粒溶液混合均匀,滴加到氯化钙溶液中,即可得到包载了纳米粒的微球溶液,最后用纯水清洗,得到所述单抗类药物口服纳米-微球制剂。4.如权利要求3所述的方法,其特征在于步骤(1)中羧甲基壳聚糖与壳聚糖的质量比值为6~9:1。5.如权利要求3所述的方法,其特征在于步骤(2)中海藻酸钠与载药纳米粒的质量比为3~6:1。6.如权利要求3所述的方法,其特征在于步骤(1)中羧甲基壳聚糖的pH值调节为7.0~9.0,壳聚糖的pH值调节为5.0~6.0,单抗药物的载药量为3%~8%。7.如权利要求3所述的方法,其特征在于所述单抗药物为英夫利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗药物。2CN111743880A说明书1/5页一种单抗类药物口服纳米-微球制剂及其制备方法(一)技术领域[0001]本发明涉及一种单抗类药物口服纳米-微球制剂及其制备方法。(二)背景技术[0002]炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎症性病变,主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,都影响了肠道黏膜,导致肠道出现炎症、糜烂、溃疡和大出血,严重影响了患者的生活质量。在IBD的临床治疗中,抗TNF-α单抗类药物,如英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗等,取得了良好疗效。然而,抗TNF-α单抗通常采用注射方式给药,这种全身给药方式在药物缺乏对靶部位的选择性作用下致使全身TNF-α均受到抑制,从而产生一系列不良反应。如果能通过口服给药的手段,将抗体药物直接转运至炎症部位与TNF-α发生作用,则可以避免药物全身给药引起的不良反应。值得注意的是,抗TNF-α单抗可在不透过胃肠道生物膜吸收进入血液循环的情况下直接与IBD病变部位的TNF-α发生结合反应,即发挥药效作用,这进一步为此类单抗的口服给药提供了可能性。[0003]然而,口服蛋白类药物面临的主要问题之一是易被消化道中的酸碱环境和各种蛋白水解酶降解而失去生物活性。胃中的酸性环境、胃蛋白酶等都能导致蛋白质类药物的完全变性。新型口服载药系统在保护蛋白药物在胃肠道中的稳定性方面有着独特优势。聚合物微球是一类非常重要的蛋白质类药物投递系统,因为蛋白质从这类载体中的释放能够得到良好控制,并可避免在口服途径中被胃酸破坏以及被消化道酶降解。目前,蛋白质药物口服微球载体材料主要集中在聚酯、类脂质和天然多糖方面。海藻酸是一种水溶性的天然线性多糖,能在较低的pH收缩,使包封的药物滞留在内,同时保护药物免受酶的作用而失活,因此在pH响应性聚合物中得到了广泛的应用。此外,将高分子聚合物应用于纳米技术作为蛋白类药物的纳米载体,也可以保持蛋白质稳