一种胰岛素口服纳米制剂及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107362354A(43)申请公布日2017.11.21(21)申请号201710603437.8(22)申请日2017.07.23(71)申请人复旦大学地址200433上海市杨浦区邯郸路220号(72)发明人姚萍张喆(74)专利代理机构上海正旦专利代理有限公司31200代理人陆飞陆尤(51)Int.Cl.A61K38/28(2006.01)A61K9/08(2006.01)A61K47/36(2006.01)A61K47/38(2006.01)A61P3/10(2006.01)权利要求书1页说明书10页附图1页(54)发明名称一种胰岛素口服纳米制剂及其制备方法(57)摘要本发明属于医药技术领域，具体为一种胰岛素口服纳米制剂及其制备方法。本发明提供的胰岛素口服纳米制剂，是以胆酸修饰的季铵化壳聚糖和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯作为胰岛素复合载体而制备得到载胰岛素的纳米粒子溶液。本发明将季胺基团和胆酸基团无规连接到壳聚糖上，得到胆酸修饰的季铵化壳聚糖，再与胰岛素通过静电和疏水相互作用形成纳米粒子，使得纳米粒子可以利用回肠和肝脏中的胆酸肝肠循环通道而通过肠壁细胞将胰岛素输送到肝脏发挥作用；纳米粒子中加入羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，可以保护纳米粒子在胃部不解离、从而保护胰岛素在消化道不被降解，并且增加纳米粒子在小肠部位的停留时间，帮助纳米粒子通过肠粘膜和肠壁细胞。CN107362354ACN107362354A权利要求书1/1页1.一种胰岛素口服纳米制剂，其特征在于，是以胆酸修饰的季铵化壳聚糖和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯作为胰岛素复合载体而制备得到载胰岛素纳米粒子溶液。2.根据权利要求1所述的胰岛素口服纳米制剂，其特征在于，在纳米粒子溶液中，胰岛素的浓度为0.1-5mg/mL,胆酸修饰的季铵化壳聚糖浓度为0.1-20mg/mL，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的浓度为0.1-20mg/mL。3.一种如权利要求1所述的胰岛素口服纳米制剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：（1）制备胆酸修饰的季铵化壳聚糖，每100个壳聚糖糖基单元上面连接10-70个季胺基团和3-40个胆酸基团，所连接的季胺基团和胆酸基团在壳聚糖分子链上是无规分布的；（2）将胰岛素、胆酸修饰的季铵化壳聚糖和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯分别溶解在水溶液中，先混合胰岛素和胆酸修饰的季铵化壳聚糖溶液，然后再与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液混合；或者先混合胰岛素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液，然后再与胆酸修饰的季铵化壳聚糖溶液混合，得到载胰岛素的纳米粒子溶液。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在纳米粒子溶液中，胰岛素的浓度为0.1-5mg/mL，胆酸修饰的季铵化壳聚糖浓度为0.1-20mg/mL，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的浓度为0.1-20mg/mL。2CN107362354A说明书1/10页一种胰岛素口服纳米制剂及其制备方法技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种胰岛素口服纳米制剂及其制备方法。背景技术[0002]糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。目前，通过皮下注射胰岛素是糖尿病人最有效的血糖控制方法【中国实用医药,2009,4(29):220～222】。将胰岛素通过皮下给药后，胰岛素易被皮下周边组织吸收【DiabetesTechnology&Therapeutics.2004,6(4):510～517】并且容易引起高胰岛素血症【中国新药杂志,2011,20(21):2095～2099】。而将胰岛素通过口服方式给药，胰岛素可由肠道吸收进入肝门静脉系统，然后通过血液循环到达肝脏部位【中国新药杂志,2015,24(22):2560～2571】。口服给药接近于生理状态下的胰岛素分泌模式，是最理想的胰岛素给药方式。但是胰岛素口服以后在消化道中被酶降解，而且胰岛素不能通过肠道粘膜和上皮细胞被人体吸收【Expertopinionondrugdelivery,2014,11:1323～1335】。与皮下注射相比，目前的胰岛素口服体系均存在生物利用率较低的问题。发明内容[0003]本发明的目的在于提供可以提高胰岛素生物利用率的胰岛素口服纳米制剂及其制备方法。[0004]本发明提供的胰岛素口服纳米制剂，是以胆酸修饰的季铵化壳聚糖和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯作为胰岛素复合载体而制备得到载胰岛素的纳米粒子溶液。[0005]肝脏是调节人体血糖最重要的器官，能够在胰岛素的作用下将血液中的血糖快速地转化为肝糖原或者氨基酸、脂肪酸，降低血糖水平【肝脏,2010,15(2):137～139)】。通过输送载体保护胰岛素在消化道不被降解，并且将胰岛素有效地输送至肝脏部位可以提高胰岛素口服