一种pH可逆控释介孔硅纳米载药体系的制备方法及其应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111789823A(43)申请公布日2020.10.20(21)申请号201910537599.5A61P35/00(2006.01)(22)申请日2019.06.20(71)申请人华东理工大学地址200237上海市徐汇区梅陇路130号(72)发明人陈超马同昊王平汤文(74)专利代理机构上海翼胜专利商标事务所(普通合伙)31218代理人翟羽(51)Int.Cl.A61K9/51(2006.01)A61K47/34(2017.01)A61K47/04(2006.01)A61K47/26(2006.01)A61K47/42(2017.01)A61K31/704(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图7页(54)发明名称一种pH可逆控释介孔硅纳米载药体系的制备方法及其应用(57)摘要本发明提供一种pH可逆控释介孔硅纳米载药体系的制备方法及其应用，包括负载有药物的介孔硅纳米粒，以及紧密包裹在介孔硅纳米粒表面以调控药物在肿瘤部位特异性释放的致密聚单宁酸层。本发明以介孔硅纳米粒为载体负载药物，通过单宁酸与两端带有氨基的聚氨分子交联剂在碱性条件下自发氧化聚合形成聚单宁酸层作为智能“门控分子”包裹在载药介孔硅表面，实现pH可逆响应性控释。最后，通过席夫碱反应或迈克尔加成反应使带有氨基或巯基的靶向剂共价交联在聚单宁酸层表面，实现对癌细胞的特异性靶向药物递送。所设计合成的纳米载药体系可有效解决传统刺激响应性载药体系的几乎不可逆的问题，进而避免药物载体残留药物可能造成的“二次”毒性作用。CN111789823ACN111789823A权利要求书1/2页1.一种pH可逆控释介孔硅纳米载药体系，其特征在于，包括负载有药物的介孔硅纳米粒，以及紧密包裹在介孔硅纳米粒表面以调控药物在肿瘤部位特异性释放的致密聚单宁酸层。2.根据权利要求1所述的一种pH可逆控释介孔硅纳米载药体系，其特征在于，所述聚单宁酸层表面共价交联含有氨基或巯基的核酸或蛋白类靶向剂。3.根据权利要求2所述的一种pH可逆控释介孔硅纳米载药体系，其特征在于，所述含有氨基或巯基的核酸或蛋白类靶向剂为核酸适配体Aptamer、靶向肽RGD肽或抗体Anti-HER2。4.根据权利要求1或2所述的一种pH可逆控释介孔硅纳米载药体系，其特征在于，所述介孔硅纳米粒为MCM-41型或SBA-15型。5.根据权利要求1或2所述的一种pH可逆控释介孔硅纳米载药体系，其特征在于，所述介孔硅纳米粒的粒径范围为100-200nm，多分散指数PDI为0.1-0.2。6.根据权利要求1或2所述的一种pH可逆控释介孔硅纳米载药体系，其特征在于，所述药物为疏水性抗癌药物。7.根据权利要求6所述的一种pH可逆控释介孔硅纳米载药体系，其特征在于，所述疏水性抗癌药物为阿霉素、紫杉醇、顺铂。8.根据权利要求1或2所述的一种pH可逆控释介孔硅纳米载药体系，其特征在于，所述聚单宁酸层由单宁酸通过分子内邻苯二酚自发氧化成的邻苯二醌与两端带有氨基的聚氨分子交联剂中的氨基发生席夫碱反应而快速氧化聚合形成。9.根据权利要求8所述的一种pH可逆控释介孔硅纳米载药体系，其特征在于，所述交联剂为四乙烯五胺、三乙烯四胺或者二乙烯三胺。10.权利要求1所述pH可逆控释介孔硅纳米载药体系的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)介孔硅纳米粒的合成：首先，以表面活性剂作为模板分散到超纯水和乙二醇混合液中，用1.5-2.5mol/L的NaOH溶液调节pH至11.0-11.5。然后，在75-85℃下搅拌1h后，加入正硅酸四乙酯作为硅源，并继续搅拌，随后，离心收集固体沉淀，得到带模板的介孔硅纳米粒，最后，经马弗炉煅烧后，得到去除模板的介孔硅纳米粒MSNs；(2)载药介孔硅纳米粒的合成：将上一步合成的MSNs超声分散在pH＝7.4的PBS缓冲溶液中，终浓度为0.8-1mg/mL。然后将药物加入上述溶液，并在室温下避光搅拌，最后，经离心、洗涤后，所得固体沉淀放入真空干燥箱中干燥；(3)聚单宁酸层修饰的载药介孔硅纳米粒的合成：将上一步合成的载药介孔硅纳米粒超声分散至pH＝8.5的Tris-HCl缓冲液中，终浓度为0.8-1mg/mL，随后将单宁酸和两端带有氨基的聚氨分子交联剂加入上述溶液，并在黑暗条件下搅拌，最后，经离心、洗涤后，所得固体沉淀放入真空干燥箱中干燥。11.根据权利要求10所述pH可逆控释介孔硅纳米载药体系的制备方法，其特征在于，纳米颗粒的回收采用高速离心操作，在高速冷冻离心机中，以10000-12100rpm的转速离心15-20min。12.根据权利要求10所述pH可逆控释介孔硅纳米载药体系的制备方法，其特征在于，步骤(1)中使用的表面活性剂为十八烷基三甲基溴化铵(CTA