一种pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109432053A(43)申请公布日2019.03.08(21)申请号201811281924.8A61P35/00(2006.01)(22)申请日2018.10.31A61K49/08(2006.01)A61K49/18(2006.01)(71)申请人湖北大学地址430000湖北省武汉市武昌区友谊大道368号(72)发明人李草万立辉陈重银陈辉(74)专利代理机构连云港联创专利代理事务所(特殊普通合伙)32330代理人杜丽丽(51)Int.Cl.A61K9/52(2006.01)A61K47/04(2006.01)A61K47/02(2006.01)A61K47/34(2017.01)A61K31/704(2006.01)权利要求书3页说明书8页附图5页(54)发明名称一种pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统及其制备方法(57)摘要本发明提供了一种pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统及其制备方法，其结构为：有双层结构，内层为载药的磁性介孔硅纳米颗粒，外层为支化聚乙烯亚胺，其中外层的支化聚乙烯亚胺采用柠康酸酐处理；所述磁性介孔硅纳米颗粒具有核壳结构，其中核为四氧化三铁纳米粒子；所述载药的药物为盐酸阿霉素；该系统具有磁响应型，课实现细胞示踪，实时、精确的诊断病情并同步实现药物的靶向递送和控缓释；将酰胺化的PEI通过GSH敏感的双硫键包裹于MMSN表面，从而实现肿瘤微环境的酸响应的“被动靶向”富集；采用pH敏感与GSH敏感的机制实现了逐级响应，实现对癌症的高精确度靶向治疗，实现有效的癌症诊疗一体化。CN109432053ACN109432053A权利要求书1/3页1.一种pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统，其特征在于：具有双层结构，内层为载药的磁性介孔硅纳米颗粒，外层为支化聚乙烯亚胺，其中外层的支化聚乙烯亚胺采用柠康酸酐处理。2.根据权利要求1所述的pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统，其特征在于：所述载药的药物为盐酸阿霉素(DOX·HCl)。3.根据权利要求1所述的pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统，其特征在于：所述磁性介孔硅纳米颗粒具有核壳结构，其中核为四氧化三铁纳米粒子。4.制备权利要求1-3中任一项pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统的方法，其特征在于：S1.制备双硫功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-NH2)巯基功能化的磁性介孔硅纳米颗粒(CTAB-MMSN-SH)在甲醇中分散均匀；然后加入S-(2-氨乙巯基)-2-巯基吡啶盐酸盐，在室温下反应；将产物离心，并用去离子水和无水乙醇清洗数次，冻干后得到有表面活性剂CTAB的双硫功能化的磁性介孔硅纳米粒子(CTAB-MMSN-SS-NH2)；配置10mg/mL的硝酸铵/乙醇溶液，将CTAB-MMSN-SH分散于之前配置的硝酸铵/乙醇溶液中，升温至50-90℃水浴回流12-96h，产物离心收集后用无水乙醇和去离子水反复洗涤，冻干后得到双硫功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-NH2)；S2.制备羧基功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-COOH)称取MMSN-SS-NH2，分散在重蒸过的DMSO中，超声分散均匀；然后将三乙胺和丁二酸酐逐滴滴加加入，反应于10-50℃下反应；固体产物离心分离并用甲醇和去离子水清洗数次，冻干后得到羧基功能化的磁性介孔硅纳米粒子(MMSN-SS-COOH)；S3.制备PEI封堵的磁性介孔硅药物控释系统(X@MMSN-SS-PEI)称取MMSN-SS-COOH，加入pH＝5.0的PBS缓冲液，超声分散均匀，加入药物X，在常温(25℃)避光条件下，混合液剧烈搅拌；然后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酸亚胺，在避光条件下4℃下冰浴，剧烈搅拌，即活化完成；在上一步活化完成后，直接在反应烧瓶中加入含有bPEI(支化聚乙烯亚胺)的pH＝7.4的PBS溶液，然后温热至20-40℃，在避光条件下继续搅拌，之后离心收集产物并用去离子水清洗数次，冻干后得到接枝PEI保护的磁性介孔硅药物控释系统(X@MMSN-SS-PEI)。S4.pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统(X@MMSN-SS-PEI-cit)称取X@MMSN-SS-PEI，分散在去离子水后，通过加入NaOH溶液将溶液pH调节至7.5-9.5，然后在室温下搅拌，逐滴缓慢滴加柠康酸酐DM，并通过滴加NaOH使溶液pH保持在8-9的范围；当pH值稳定时，反应在室温下继续过夜，产物离心并用去离子水洗涤数次，冷冻干燥后得到pH响应型磁性介孔硅纳米粒子药物控释系统(X@MMSN-SS-PEI-cit)。5.根据权利要求4所述的制备pH响应型磁性介孔硅纳米粒子